不像大多數傳統藥物直接抑制分子標靶的作用，分子膠降解劑（molecular glue degrader）則是透過泛素-蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasome system）破壞標靶蛋白來達成殺死癌細胞的目的。其中，多發性骨髓瘤藥物 lenalidomide 就是一種分子膠降解劑，透過招募 E3 泛素連接酶（ubiquitin ligase）來標記細胞中的目標蛋白，以便隨後降解它。
近日，由 Dana-Farber 癌症研究中心醫學腫瘤學系、瑞士 Friedrich Miescher 生物醫學研究所、德國癌症研究中心的研究人員組成的團隊發現，細胞週期蛋白依賴型激酶（cyclin-dependent kinases, CDK）抑製劑 CR8 也是分子膠降解劑，能降解細胞週期素 K（cyclin K），進而殺死癌細胞。相關研究刊登於《Nature》。
該研究團隊首先分析來自於布羅德藥物利用中心的 4518 種臨床和臨床前藥物和化合物的數據，然後找出能殺死具有較高 E3 泛素連接酶表現的癌細胞的藥物。然後，他們發現 CR8 能誘導 cyclin K 降解來殺死癌細胞，而 cyclin K 是 CDK12 的結合夥伴。CR8 像分子膠一樣，結合 CDK12-cyclin K，並招募 DDB1，隨後招募 E3 泛素連接酶複合物的其他部分，盡而標記 cyclin K，以便隨後遭受降解。
再來，他們分析 CR8 誘導蛋白複合物的關鍵成分結晶體結構，進而揭露所有膠合在一起的新分子之間的相互作用。
另外，他們研究一種與 CR8 結構相似的藥物活性，發現它不會導致 cyclin K 降解。這 2 種化合物之間唯一的結構差異是一個稱為吡啶取代基（pyridyl substituent）的化學基團向外突出來。他們得出結論，這個化學基團足以使得 CR8 像分子膠降解劑一樣發揮功能。因此，對抑製劑的外向部分進行化學修飾，可以將它們變成針對特定蛋白標靶的分子膠降解劑。
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1. Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2374-x
2. https://medicalxpress.com/news/2020-06-member-drug-family-undruggable.html
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