精准医疗（Precision Medicine）是目前全球医疗趋势，次世代定序技术的进步与大数据的窜起，使得各国纷纷将资源投入精准医疗的发展，台湾亦不落人后加入行列积极研发。
杨志新医师，目前为国立台湾大学医学院附设医院癌医中心分院院长也是中华民国癌症医学会理事长，是确立标靶治疗为 EGFR 突变肺癌标靶一线疗法的顶尖学者，他执行及主导的一序列临床试验大幅延长晚期肺癌病人的存活期。因为此重大贡献，国际肺癌研究学会于今年 8 月 6日颁发“特殊科学贡献奖”予杨志新，是首位获奖的台湾人。
此次基因线上有幸邀请到国立台湾大学医学院附设医院癌医中心分院杨志新院长，针对台湾精准医疗现况以及未来的展望进行分享。
2022 MGTO 研讨会精彩回顾，MTB 树立癌症精准医疗新里程碑！基因检测使精准医疗更加“精准”
“精准医疗不是现在大家所想像的基因检测这样狭义的定义而已，不应该只看基因、蛋白质、RNA，而是应该以如何提供病人最准确、最精准的治疗方针才是所谓精准医疗的定义。”杨志新院长解释。
对于精准医疗的现况，杨院长侃侃而谈，从有医学开始，医师们即开始走向精准的路线。从癌症病理组织的辨识到来源器官的确认，癌症的分类及治疗日趋复杂。
癌症治疗皆采取“标准疗程”，但是以往治疗主流如化学治疗和癌症的种类较相关，治疗效果也难预测。然而，近年来标靶治疗逐渐成功的使用在各种癌症，使科学家了解到具不同基因突变的癌细胞，需要不同种类的标靶治疗。因此，如果透过检测癌症基因或蛋白质表现高低，找出病人的肿瘤带有哪些癌症基因突变或蛋白质表现的变异，使医师能针对带有特定基因突变或蛋白质表现的变异的病人拟定适合的治疗策略，以达到更佳的治疗效果。而依据每位病患癌组织的基因或蛋白表现的特性，精准选择用药的治疗新趋势就叫做“精准医疗”。举例来说，光是 EGFR 突变中就有许多变异，而这些变异又有相对应的治疗，这对刚入行的肿瘤科医师而言，无疑是项挑战。
“基因检测的确在医疗上是跨出一大步的里程碑。基因检测在过去 10-20 年间进步许多，同样的病理组织检测型态若基因表现不同，则病人对标靶或免疫治疗反应会完全不同。”
另一方面，不同的癌症有时会有相同的突变，但并无法确定是否给予相同的药物会得出相同的疗效。一旦将疾病渐渐区分，过往的一些试验将无法满足随着基因检测发达而出现的治疗方向，造成极大的治疗鸿沟。以往的基因检测已由传统的 Sanger sequencing 这种基因定序方式，发展出个别基因的 CDx 伴随式诊断，或者是用基因的表现来预测基因突变的检测方式；而 NGS 次世代定序可以广泛地检测出多个不同基因变异，可使基因检测更有效率，有望使治疗更加的“精准”。
次世代定序 NGS 之临床应用
NGS 是用于评估基因中 DNA 序列的技术。NGS 可以将数百个甚至数千个基因同时以相对较低的成本快速定序。在临床精准医学的应用上，扮演不可或缺的角色。杨院长提到驱动基因 (driver gene) 的概念， 亦即一个癌症病人所有细胞都由单一基因变异驱动生长。有些特定癌症存在单一驱动基因，给予标靶药物时，大多数有特定相对驱动基因突变的病人肿瘤会缩小，而当给予药物若仅有小部分病人有反应即可怀疑仍有其他变异基因在干扰，或是这病人癌细胞只有小部分有此基因突变。在次世代基因检测，同一基因片段必须深入且多次检测，同时分析其出现的频率，如果频率很高，代表大部分的细胞都有此突变，如果频率太低即代表并非所有癌细胞都有。一开始病理组织也需要由病理科医师检查癌细胞和正常细胞的比例。若比例过低，检验常出现伪阴性。
院长同时建议，为了促进精准医学在临床癌症上的良好运作，应尽速将 NGS 应用于某些特定癌症临床诊疗常规，借由统整基因子据的报告和解读以确保提供更精准的治疗决策。目前 ESMO Scale of Clinical Actionability for molecular Targets，以下简称 ESCAT （中文名“肿瘤分子标靶临床用药可行性量表”）根据现有证据，于特定基因变异使用对应用药之临床治疗价值提出实作建议，以识别哪些基因变异应纳入常规临床检验以及临床治疗方针。在访谈中，杨院长特别解释各项分级且强调这些分级应用于精准医疗临床上之重要性。以下以层级一到三 (Tier I – III) 为例，层级 I (Tier I – Ready for routine use)：基因变异与其对应用药在临床试验中已证实能增进治疗成效，应列为常规检测和治疗。依据临床试验的证据强度，又可区分为层级 I-A、I-B、I-C 等三个次等级；层级 II (Tier II – Investigational)：这类基因变异与其对应用药仍在研究阶段。虽然已有临床研究证实具抗肿瘤效果，但仍有待确认其疗效强度。亦即，该病人很可能适用此药物，但仍需更多的证据佐证，因此也建议治疗时应同时收集临床资料以累积实证；层级 III (Tier III – Hypothetical target)：在其他肿瘤上，已证实该基因变异与对应用药具临床成效，应用在不是罹患该类型肿瘤的病人身上可能有所助益，此类治疗尚处于假设理论阶段，建议应与病人讨论参与相关的临床试验。层级 III 依据临床试验治疗成效上的证据强度，亦可区分为层级 III-A 与层级 III-B 两个次等级。
为了更加清楚 ESCAT 分级，本文特别将 ESCAT 相关分级整理如下图：
建立基因数据库将有助降低筛检成本
在提到基因数据库时，杨院长提醒：“一般正常人基因数据库与癌症基因完全是两回事。一般正常人基因数据库是检测正常人基因且借由基因谱大数据及长期追踪参与者日后罹病的状况，用不同个体基因变异(polymorphism)来预测日后致癌或其他疾病的风险，进而提供未来治疗或预防的方向。但癌症病人基因检测，则是针对癌症病人基因已突变 (mutation) 的癌组织检验来拟定治疗。”
杨院长认为，群体基因数据库蒐集及研究对于台湾来说有很大的优势。台湾有健保资料加上大医院帮忙收集资料建立百万人的基因数据库。基因数据库收集的是正常的基因，可以用基因资料来研究及预测将来有哪些人可能会得癌症或其他疾病，即可提早预防及介入。举例而言，APC 基因突变与家族性腺瘤性息肉症 (Familial adenomatous polyposis; 简称 FAP) 相关、CDH1 基因突变就与胃癌相关、 p53 基因突变会导致遗传性癌症等。希望能就基因数据库的建立而找到家族癌症的案例，寻找未知的致癌基因，因为家族性癌症的发生通常与基因突变遗传相关，而了解家族有哪些基因变异或许能预防癌症的发生。
家族遗传性癌症筛检的执行有很多争论，例如人体细胞带有 BRCA1 或 BRCA2 突变，病人一辈子有40∼70％ 的机会得乳癌，而这一辈子除了乳癌之外得到卵巢癌的机会也会提高。欧美人士带有此可遗传基因的突变比例较高，因此常有病人家属希望做此基因检测。若检测阳性，可以考虑预防性切除乳房及卵巢。
其实有许多的癌症筛检看起来都很需要，但国家的经费有限，如果全部纳入将会增加许多预算而造成国家无法负担。举例而言， B 型肝炎带原者罹患肝癌的风险是没有带原者的百倍，台湾B型肝炎带原率约为 15% ，亦即，约有 300 万人有 B 型肝炎带原且部分人群终其一生都不知道自己是 B 型肝炎带原者，这些带原者应终身作肝癌筛检。但很多其他癌症的风险因子不是很高，只有个位数，例如常见的大肠癌、乳癌、不抽菸的肺癌等。因此，如果未来基因数据库建立起来，应以基因组合先找出高危险群，针对这些人进行检测，即可降低筛检成本。
MTB 能减少治疗的盲点
提到以真实世界实证（real-world evidence, RWE）作为评估的依据时，杨院长认为所谓的 RWE就是一个模拟科学性的探索过程，这与临床试验纯科学不同，试验计画中会制定特定的病人群、搜寻特定的基因变异、针对特定的疾病给予特定的药品，而且按照计画书去严格执行，搜寻资料、分析个案、在规定时间内完成，是经由严格管控出来的结果与所谓的 RWE 相差甚远。须了解在真实世界中的病人可能无法完全符合试验的严格条件，但又需要用药，严谨的临床试验无法完全回答真实世界的情况，因此这时医师的经验传承极为重要，以确保病人及时治疗。
以往每个医师只能自己借由自身过往的经验，给予病人相对应的治疗。但是 MTB（Molecular Tumor Board），集结各专家的经验传承，针对病人的病况，提供各自相关经验，能更帮助医师善用基因检查的报告，以确保病人能得到最完善的治疗。
“若可以透过 MTB 大家一起看病例，一起提供意见，不但可学习、帮助病人治疗，还可以帮助大家多累积经验。”杨院长强调
院长在采访中也提到，癌细胞基因突变及生物标记变异及疾病治疗效果的数据库， 就是大家的理想，如果可以建立一个世界级的数据数据库，毕竟许多基因的变异在医师的职涯中并不会见到，借由这些癌细胞基因变异及疾病治疗数据库，再结合 MTB 各专家的知识，不仅增加学习，亦使 MTB 的价值提升且将能造福更多的病人。
NGS 提供个人化医疗的更多资讯
分子病理可以告诉医师许多资讯：例如基因变化、蛋白质变化、甚至免疫微环境的变化，都是日后分子检测的重点，因此需要许多资源支持。以往此类基因检测归附在诊断，获得健保的资源很少。相较于过往仅需一点检体，看到癌细胞即可得出病理诊断结果。分子病理检测在取样与保留过程非常复杂及重要，以往的样本量现在做分子病理检测极可能不足。杨院长提出，如果要配合日后检测发展，政府必须给予足够的资源，如健保必须给付，分子检测才能普遍的使用在病人身上。
推广 NGS 的一项挑战是时间。因为检测结果需要两、三个星期才会出来。例如在晚期肺癌的治疗，一般单基因检测如 EGFR 突变只需一星期内即有结果，若恰好是阳性即可开始治疗。但肺腺癌要检测的基因已达十种以上，若无法及时检测出正确标靶基因突变，无法给予正确的标靶治疗则必须给予化学治疗。检验所需的时间是决定这类检测能否落实以及推广的重要因素。大多数病人无法等待太久，使 NGS 无法应用于所有病人；而价格亦是另一种挑战，若要全面检测需十多万台币，针对这项考量，杨院长乐观表示，目前虽然昂贵，但随着 NGS 越来越广泛，价格也会逐渐降低。“前期诊断如果有更多资源，就可以有更准确的诊断，就比较容易针对疾病治疗。”杨院长解释。
院长亦提醒，在治疗一段时间后，通常会有后续检测追踪新产生的突变，测得抗药性相关的基因变异，往往可以尝试使用双标靶治疗。对于本身资源足够的病人，或许可以自费切片抽血密切追踪，适时给予最精准的治疗。但如果要推广至全民众，政府可能无法负担。
台湾的现况与国外不尽相同，医师大多会以已有健保给付的基因组合 (gene panel) 进行检测。如上所述，目前健保给付的肺癌基因检测如 EGFR、ROS1、ALK 是有相关核准药物的，因此医师在考虑病人治疗时也会先以这些检测结果为主。但肺癌的基因变异并非只有这三种，根据统计，目前已确定及研究中与标靶治疗直接相关的基因变异将近五十种，若再加上基因印记 (genomic signature)，则超过上百种，其他先进国家如日本、韩国已纳入这些基因变异，乃至于更多更完整之全方位癌症基因检测于健保给付行之有年，早已成为标准流程之一环，因此在跨国性临床试验不会额外提供这些基因检测的情况下，台湾病人有可能丧失加入临床试验使用新药的机会。同理，如果没有争取增加更多检验品项的给付，谨守着那三样基因变异做研究，极可能永远不知道其他基因变异的病人在哪，后果将严重影响后续台湾研究的竞争力及病人用药的权利。
最后，院长建议，如果未来台湾想蓬勃发展生技业，就必须舍得在前期投资，因为这样可获得病人许多未知的临床资讯，也有益于研发创新药品及技术，亦会成为新知的创造者而非永远处于追逐者的角色，替自己开创一片天地。
本文为罗氏大药厂与基因线上合作专文 (M-TW-00003126)
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