帕金森氏症新发现！脂质如何影响蛋白质聚集体形成

帕金森氏症（Parkinson’s disease）是阿兹海默症以外最常见的神经退化性疾病，尽管成因尚不清楚，但大脑中 α-突触核蛋白错误折叠为如原纤维般的线状结构，并在最终形成聚集体的情况，已被确认为是明显病理特征之一。

在《Nature Communications》最新研究中，德国团队首次展示脂质分子如何直接与原纤维表面结合，影响原纤维内突触核蛋白的排列，随着对脂质与原纤维相互作用理解加深，研究或将开辟诊断和治疗帕金森氏症的新方法。

脂质影响原纤维形成 α-突触核蛋白

和其他蛋白质一样，α-突触核蛋白由长链氨基酸组成，必须在三个维度上正确折叠才能发挥功能。当正确折叠时，α-突触核蛋白会与脂质膜结合，参与运输囊泡、释放讯息物质等对神经细胞来说必不可少的作用，但如果形状不对，就会堆积成原纤维并形成更大的聚集体，科学家怀疑，正是这些错误折叠的 α-突触核蛋白堆积导致神经细胞功能受损甚至死亡。

早先研究中，脂质与 α-突触核蛋白原纤维间的相互作用已被确定与帕金森氏病病理学相关，但实际的相互作用过程仍属未知，为此团队特别导入冷冻电子显微镜技术（cryo-EM），在新研究中首次阐明了 6 种 α-突触核蛋白原纤维与脂质复合物的结构。

运用复杂的电脑模拟和固体核磁共振（solid-state nuclear magnetic resonance），团队也进一步探索脂质和蛋白质在原纤维内相互作用的细节；与一般原纤维相比，与脂质复合的 α-突触核蛋白原纤维明显增强，显示膜相互作用在原纤维堆积中可能扮演着关键角色。

α-突触核蛋白研究应将脂质纳入考量

全球约有 600 万人患有帕金森氏症，但目前仍缺乏有效治疗手段，同样具有 α-突触核蛋白原纤维堆积的路易体失智症（Lewy body dementia）和多重系统退化症（Multiple system atrophy）也并未找到治愈的方法。

考量到在脂质存在的情况下形成了几种全新的原纤维，研究作者、马克斯普朗克研究院（Max Planck）主任 Christian Griesinger 认为，未来研究者如果想了解相关病理学的分子基础，于存在脂质的情况下研究 α-突触核蛋白原纤维就是必要的。

在针对用于神经退化性疾病的临床候选药物 anle138b 进行的测试中，团队发现 anle138b 也能与脂质 α-突触核蛋白结构结合，附着在原纤维内的管状腔中，在 tau 蛋白、朊病毒蛋白等与神经退化性疾病相关的蛋白质也已发现同样空腔，团队计画未来持续探索 anle138b 及其他药物是否以类似的方式附着在其中，从而为此类疾病提供诊断和治疗方法。

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参考资料：
1. Nature Communications, 2022,https://doi.org/10.1038/s41467-022-32797-w
2. Nature Communications, 2022,https://doi.org/10.1038/s41467-022-34552-7
3. https://www.mpinat.mpg.de/4254758/pr_2233