蛋白降解药物（Protein degrader）近年吸引不少国际大厂投资，它可催化目标蛋白泛素化（ubiquitination），使目标蛋白容易被细胞内的蛋白酶体（proteasome）或被溶酶体（lysosome）分解。这种药物可针对过去难以标靶或容易出现抗药性的疾病进行治疗，好比癌细胞或 tau 蛋白。而除了罗氏（Roche）、辉瑞（Pfizer）、赛诺菲（Sanofi）与拜耳（Bayer）等公司加强该领域投资，礼来（Eli Lilly）近期也带来 1 笔高达数十亿的药物开发案。
投 16 亿美元开发蛋白降解药物
礼来与美国生技公司 Lycia Therapeutics（Lycia）日前宣布启动多年合作，针对免疫疾病、疼痛等适应症开发 5 个标靶位点，以利蛋白降解药物开发。此开发案包含 3,500 万美元的预付款，与最高 16 亿美元的里程碑权利金。
合作中，Lycia 负责目标靶点的开发，而礼来负责临床前与人体临床试验。并取得药物的全球独家商业化权力。Lycia 会采用其独有的 LYTAC 平台，透过细胞溶酶体的输送与降解路径，催化细胞的代谢机制，来开发抗体或小分子药物，标靶致病蛋白。
而 LYTAC 与大多蛋白降解平台不同的是，LYTAC 可降解难以标靶的膜蛋白（membrane protein），针对细胞外的致病蛋白进行降解。
罗氏、拜耳、赛诺菲等大厂纷纷入场
蛋白降解药物的市场潜力使其成为国际药厂的竞争之地，以下列举近 2 年值得注意的合作与收购案。
首先，在 2021 年 7 月底，辉瑞与美国生技公司 Arvinas 启动高达 20 亿美元的药物开发案，透过蛋白降解技术标靶雌激素受体阳性（ER+）乳癌。药物 ARV-471 在 1 期临床表现正面，临床受益率（CBR）达 42% 且药物耐受性良好，降解效力比 AstraZeneca（AZ）的蛋白酶体降解药物 fulvestrant 来得高。ARV-471 目前正于 2 期临床试验，预计在 2022 年进入 3 期临床。
再来，2020 年 5 月中，罗氏（Roche）与美国药物开发公司 Vividion Therapeutics（Vividion）合作，以 1.35 亿美元预付款与上亿美元里程碑权利金，开发能结合 E3 泛素连接酶（E3 ligases），与标靶多个癌症、免疫疾病位点的小分子药物。E3 泛素连接酶是能引导蛋白酶体（proteasome），去降解目标蛋白的重要机制。
合作中，Vividion 负责早期药物开发与部分药物的临床前试验。其技术优势吸引拜耳合作，并 在 2021 年 8 月 以 20 亿美元被拜耳收购。
赛诺菲（Sanofi）在 2020 年与 2021 年都有所动作。2020 年 7 月，该公司与美国蛋白降解药物公司 Kymera Therapeutics（Kymera）合作药物开发，投入约 21.5 亿美元研发与商业化可标靶 IRAK4 的蛋白降解药物。而双方着眼的适应症位于免疫或发炎疾病，IRAK4 是化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa, HS）与类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）患者明显突变的位点。
在 2021 年 1 月，赛诺菲与 Nurix Therapeutics（Nurix）合作，以约 25 亿美元针对 5 个位点进行创新药物开发，而双方尚未公开标靶的疾病。
延伸阅读：蛋白降解技术藏商机？辉瑞联手 Arvinas 标靶转移性乳癌参考资料：
1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-and-lycia-therapeutics-enter-strategic-collaboration
2. https://www.prnewswire.com/news-releases/vividion-therapeutics-announces-drug-discovery-collaboration-with-roche-focused-on-novel-e3-ligases-301061339.html
3. https://media.bayer.com/baynews/baynews.nsf/id/Bayer-strengthens-drug-discovery-platform-through-acquisition-of-Vividion-Therapeutics
4. https://www.prnewswire.com/news-releases/kymera-therapeutics-and-sanofi-enter-into-strategic-partnership-to-advance-novel-protein-degrader-therapies-to-patients-301090453.html
5. https://www.prnewswire.com/news-releases/insights-on-the-targeted-protein-degradation-global-market-to-2030—featuring-radius-health-celgene-and-astrazeneca-among-others-301332445.html
6. https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-expansion-its-strategic
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