小胖威利症，一种许多人可能听过但不甚了解的罕见疾病，原名为“普瑞德威利症候群”( Prader-Willi Syndrome, PWS )，这种疾病颠覆我们一般对“能吃就是福”的想法，因为这种因第十五对染色体长臂（位置 15q11-1）缺陷所导致的疾病，让患者的食量宛如无底洞，无论吃再多都没有饱足感；因过度饮食进而演变成的暴饮暴食，不仅会导致肥胖，甚至可能因此危及生命。
然而，这种状况可能受惠于一项新发现而有所改变。简单来说，此研究发现患者持续感觉饥饿的部分原因，在于脑中同样控制运动和学习的一个区域，产生了混乱的讯息，可望借由控制此区域，对进食进行调节。
根据一项由 School of Arts & Sciences 的生物学助理教授 J. Nicholas Betley 和圣地亚哥 Scintillion Institute 的副教授 Albert I. Chen 领导的一个多研究中心的国际研究组织发现，小鼠脑中的一个神经元子集，会在小鼠进食后发出吃饱的讯号。当研究人员活化这些神经元，让实验小鼠和普通老鼠一样进食时，发现实验小鼠每餐的食量减少约 50%-75% ，显示影响的程度非常显著。
这个借由 PWS 患者提供线索进行的研究成果让研究人员相当振奋，并在近一年的时间内进行许多实验，确认效果的有效性。
这项发表在《Nature》上的研究显示，小脑前深部核团 ( anterior deep cerebellar nuclei, aDCN ) 中的神经元会对动物的食量进行调节。
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最初，Betley 的实验室就已经解开了大脑如何调节食物摄入相关的各种神经回路。 但这些研究都着重于控制后脑和下视丘，而 Betley表示：“针对后脑和下视丘的药物并不是真正好的肥胖疗法。”此外，Betley 教授、 Chen 教授与波士顿 Beth Israel Deaconess 医疗中心的 Roscoe Brady 与 McLean 医院的 Mark Halko 共同讨论小脑在抑制饥饿方面发挥作用的可能性。Betley 和 Chen 两人联系了波士顿布莱根妇女医院（Boston’s Brigham and Women’s Hospital）的 Laura Holsen ，重新检视包含来自 PWS 患者核磁共振扫描的罕见数据，寻找与未受影响的对照组相比，这些患者的大脑对食物反应方式的差异。在这些数据中，令研究团队惊喜的是发现小脑的功能让患者对食物反应的差距相当显著。
当焦点转向实验小鼠，单细胞转录组学分析证实 aDCN 中的一小部分：谷氨酸能神经元 ( glutamatergic neurons ) ，会在进食时会被活化。而仅仅活化这些 aDCN 神经元，就可导致实验动物显著地限制牠们的进食量，无论牠们是被限制或早已获得牠们想要的食物。
当研究人员反其道而抑制这些神经元时，发现实验小鼠吃得比平时更多。虽然一般来说减少食物摄取，会导致人和动物于稍后吃更多食物来补偿，但 aDCN 受刺激的动物并没有这样的行为且牠们的代谢亦保持在稳定状态。
虽然这是项卓越的发现，但并没有明确说明神经元究竟在这中间扮演什么样的角色。是简单地让动物少吃？还是帮助牠们根据其他反馈来预测食量或调节饮食？
研究人员有了这些资讯后，开始有了下列的假设：当喂食活化 aDCN 神经元的小鼠比低密度卡路里的食物时，牠们会摄取比平常更多的食物以获得相同的卡路里量。 Betley 说：“这显示，活化 aDCN 神经元的动物正在计算牠摄入的卡路里数量，并在牠认为已经吃饱时停止进食。”研究小组将研究重心集中在被活化的 aDCN 神经元子集上，深入了解神经元在调节饥饿和饱腹感中的作用。当动物处于饥饿的情况下被喂食，这些神经元会迅速而强烈地开启；而当动物在一般情况下被喂食时，神经元则保持安静稳定的状态。
拼上最后一块拼图
在最后一组研究中，他们试图了解 aDCN 的活动如何与大脑中已知的饥饿和饱食回路互相呼应。 Betley 的实验室之前曾研究过下视丘中的一组神经元，称为 AgRP 神经元，当动物处于热量不足时，这些神经元会被活化，并负责增加进食量。然而，当研究小组同时活化 aDCN 神经元时，小鼠的摄食量仍急剧减少，这说明小脑在下视丘由独立通路中发出讯号。
由于进食行为也可以因为进食的奖励和愉悦所驱动，因此研究人员接下来研究了大脑腹侧纹状体的多巴胺信号传导中与神经“奖励”通路相关的部分，评估是否受到 aDCN 激活的影响。他们发现，当与进食减少相关的 aDCN 神经元被活化时，腹侧纹状体会充满多巴胺。 这令人困惑，因为增加的多巴胺信号通常会驱使动物寻求更多奖励。多巴胺讯号与食物摄取量之间的关系很复杂，因为多巴胺的高、低水平都与进食行为的增加有关。此外，多巴胺神经元编码与感觉输入、动机和学习相关的各种类型的讯息。为了更好地了解多巴胺信号与 aDCN 活动之间的关系，研究人员在喂食前先活化小鼠的 aDSC 神经元一小时，对照组小鼠在被给予食物后，体内多巴胺会出现一个高峰值，但 aDCN 活化的小鼠的多巴胺增加的程度则受到严格的限制。
Betley 教授表示，“当你用多巴胺活化多巴胺能神经元，或移除多巴胺时，动物会吃得更少，这是协助动物吃得恰到好处的一个机制。”同时，过多的多巴胺会阻止随后的多巴胺飙升的奖励行为，最终改变摄食的行为模式。
这些发现可能会指导治疗策略，以减少 PWS 患者从饮食中获得“奖励”的感受，以帮助控制他们因病而无法自行控制的饥饿感。 Betley 最后表示，“我们很高兴能够使用 Holsen 、 Halko 和 Brady 的非侵入性脑刺激将这些结果转化为人类也可以使用的一种治疗肥胖症的方法”，为我们对抗 PWS 与肥胖症增添了一项新利器。
延伸阅读：饮食失调与大脑特定神经元有关？
参考资料：
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Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/d41586-021-03383-9
- https://penntoday.upenn.edu/news/brains-cerebellum-new-target-suppressing-hunger
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