2021 年 Biogen 旗下的阿兹海默症（Alzheimer’s disease）新药 Aduhelm 获得美国 FDA 加速核准（Accelerated approval），继而触发连串争议。其试验基础以 β 类淀粉蛋白（amyloid-β）堆积作为替代评估指标（surrogate endpoint），但是 amyloid 能否作为阿兹海默症的有效替代指标引发各界争论讨论。近年随着药品加速核准上市案例逐渐增加，主管机关采纳替代指标作为核准依据的有效性与风险也备受关注。
近期一项发布于 JAMA Intern Med 研究，回顾 2018-2021 年间美国 FDA 核准的 210 项新药申请中，约有 10% 的枢纽试验（pivotal study）未达主要疗效指标（primary endpoint）。FDA 可能再透过其他试验支持，或者上市后分析辅助追踪，这也凸显主管机关在药物核准决策过程的复杂性。
比对 2018-2021 年间的新药核准基础
该研究透过搜寻 Drugs@FDA 数据库，搜寻 2018-2021 年间 FDA 核准的新药申请案件进行横断面研究（cross-sectional study）。在所有案例中比对各自枢纽试验结果、使用的主要疗效指标、是否达标、以及试验未达标仍获核准的批准理由、是否需进行上市后研究。
21 项未达标新药核准条件分析
结果发现，210 项核准药物中，21 项（10%）的枢纽试验未达主要疗效指标，所有核准适应症中，肿瘤（19%）最常见，其次是传染性疾病（14.3%）、精神疾病（14.3%）。
21 项中 14 个（66.7%）是小分子药物，11 个（52.4%） first-in-class 新药，10 个（47.6%）孤儿药，13 个（61.9%）获得加速审查资格。结果指出 21 项中 5 个药物核准仅基于 1 项试验结果，包含用于急性淋巴性白血病（Acute lymphoblastic leukemia, ALL）的菊欧文氏菌（Erwinia chrysanthemi）重组 asparaginase、法布瑞氏症（Fabry disease）的 migalastat hydrochloride、高复发难治神经母细胞瘤的 naxitamab-gqgk、类上皮肉瘤（epithelioid sarcoma）的 tazemetostat hydrobromide。
未达标新药所依据的 56 项枢纽试验，涵盖 74 个主要疗效指标，27 个（36.5%）被视为无效（null）指标：包含 13 个（48.1%）是临床结果（clinical outcome）、7 个（25.9%）替代指标（surrogate endpoint）、4 个（14.8%）临床量表、3 个（11.1%）复合指标。
至于 FDA 对于 21 种未达标但仍核准的新药上，最常见原因是至少在其他一项枢纽试验表现出临床效益（n=13），或者该枢纽试验的次要或探索性评估指标结果正向（n=10）、有利事后分析（post hoc analysis）（n=7）等。FDA 也对 7 种药物要求进行上市后研究，更长期追踪安全性表现。
研究总结指出，提高 FDA 决策的透明度可以增加临床医生、患者和给付方对新药的信心，并改善临床使用情形，此外也需要更完善进行上市后研究，以降低临床治疗上的不确定性风险。
参考资料：
1. JAMA Intern Med (2023) https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2801023?guestAccessKey=7d859c93-a105-4510-b7a8-569b4310e045&utm_source=For_The_Media&utm_medium=referral&utm_campaign=ftm_links&utm_content=tfl&utm_term=021323
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