美國 FDA 發佈產業指引草案,規範臨床試驗外部 RWD 對照試驗設計

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雙盲隨機分派對照試驗(double blind, randomized controlled trial)是臨床試驗最主流的研究設計,目的在於排除潛在偏差(potential bias)、增加對照組可比較性。不過並不是所有試驗的樣本數都夠大可以進行隨機分派設計,或者有時因疾病特性、倫理考量因素,僅能採取單臂(single arm)的無對照組試驗,因此會仰賴外部對照數據對照比較。

近期美國 FDA 發佈產業指引草案,規範臨床試驗外部對照試驗設計,便是因應逐漸累積採用真實世界數據(Real-World Data, RWD)與真實世界證據(Real-World Evidence, RWE)作為藥品療效或安全性資料依據試驗,更詳盡規範外部對照的病人族群收納標準、研究設計、及指標測量方法等,以確保數據品質。

近期回顧性研究分析 FDA 採取外部數據輔助決策

2021 年一篇研究發佈於 Therapeutic Innovation & Regulatory Science 研究,探討 FDA 使用外部對照數據輔助核准決策的文章,回顧 2000-2019 年間 45 項核准案件,FDA 採取選擇外部數據進行風險利益評估,這些案例多與罕病適應症、安慰劑或沒有治療組的試驗設計有嚴重倫理疑慮、疾病嚴重性等因素有關。

透過回顧性(retrospective)分析,該研究指出最常見的外部數據來源包含:外部病人病歷紀錄(44%),其次依序為基準控制(baseline control)(33%)、公開發表數據(11%)、先前臨床研究數據(11%)。因此該文呼籲 FDA 應加速更新監管指引,特別是針對使用回顧性數據的規範,以更有效控管外部數據有效性。

FDA 發佈產業指引草案要點

2 月 1 日,FDA 公告新版藥品與生物製劑使用外部對照試驗產業指引草案中,主要針對試驗設計與外部對照試驗藥物有效性與安全性進行規範,列舉會降低試驗有效性的潛在偏差。草案提及,在外部對照試驗中,根據試驗 protocal 接受治療的參與者結果,與未接受相同治療的試驗外部數據進行比較。

此次指引草案著重規範來自其他臨床試驗、或者真實世界數據(RWD)(如電子病歷)的數據來源,而未納入其他類型的外部數據,例如使用彙整層級(summary-level)而非個別病人層級(patient-level)資料、或者回顧性數據的研究設計與分析,也沒有討論到在傳統隨機分派試驗中使用外部數據作為補充對照組的規範事項。另外,指引中也討論到與 FDA 進行送件溝通、以及確保 FDA 可取得相關外部對照數據的注意事項。

參考資料:
1. https://www.fda.gov/media/164960/download
2. Ther Innov Regul Sci (2021), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8332598/
3. https://www.cde.org.tw/Content/Files/Knowledge/2022%20

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