JAMA:FDA 於 2018-2021 年核准藥物,10% 樞紐試驗未達主要療效指標

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2021 年 Biogen 旗下的阿茲海默症(Alzheimer’s disease)新藥 Aduhelm 獲得美國 FDA 加速核准(Accelerated approval),繼而觸發連串爭議。其試驗基礎以 β 類澱粉蛋白(amyloid-β)堆積作為替代評估指標(surrogate endpoint),但是 amyloid 能否作為阿茲海默症的有效替代指標引發各界爭論討論。近年隨著藥品加速核准上市案例逐漸增加,主管機關採納替代指標作為核准依據的有效性與風險也備受關注。

近期一項發佈於 JAMA Intern Med 研究,回顧 2018-2021 年間美國 FDA 核准的 210 項新藥申請中,約有 10% 的樞紐試驗(pivotal study)未達主要療效指標(primary endpoint)。FDA 可能再透過其他試驗支持,或者上市後分析輔助追蹤,這也凸顯主管機關在藥物核准決策過程的複雜性。

比對 2018-2021 年間的新藥核准基礎

該研究透過搜尋 Drugs@FDA 資料庫,搜尋 2018-2021 年間 FDA 核准的新藥申請案件進行橫斷面研究(cross-sectional study)。在所有案例中比對各自樞紐試驗結果、使用的主要療效指標、是否達標、以及試驗未達標仍獲核准的批准理由、是否需進行上市後研究。

21 項未達標新藥核准條件分析

結果發現,210 項核准藥物中,21 項(10%)的樞紐試驗未達主要療效指標,所有核准適應症中,腫瘤(19%)最常見,其次是傳染性疾病(14.3%)、精神疾病(14.3%)。

21 項中 14 個(66.7%)是小分子藥物,11 個(52.4%) first-in-class 新藥,10 個(47.6%)孤兒藥,13 個(61.9%)獲得加速審查資格。結果指出 21 項中 5 個藥物核准僅基於 1 項試驗結果,包含用於急性淋巴性白血病(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)的菊歐文氏菌(Erwinia chrysanthemi)重組 asparaginase、法布瑞氏症(Fabry disease)的 migalastat hydrochloride、高復發難治神經母細胞瘤的 naxitamab-gqgk、類上皮肉瘤(epithelioid sarcoma)的 tazemetostat hydrobromide。

未達標新藥所依據的 56 項樞紐試驗,涵蓋 74 個主要療效指標,27 個(36.5%)被視為無效(null)指標:包含 13 個(48.1%)是臨床結果(clinical outcome)、7 個(25.9%)替代指標(surrogate endpoint)、4 個(14.8%)臨床量表、3 個(11.1%)複合指標。

至於 FDA 對於 21 種未達標但仍核准的新藥上,最常見原因是至少在其他一項樞紐試驗表現出臨床效益(n=13),或者該樞紐試驗的次要或探索性評估指標結果正向(n=10)、有利事後分析(post hoc analysis)(n=7)等。FDA 也對 7 種藥物要求進行上市後研究,更長期追蹤安全性表現。

研究總結指出,提高 FDA 決策的透明度可以增加臨床醫生、患者和給付方對新藥的信心,並改善臨床使用情形,此外也需要更完善進行上市後研究,以降低臨床治療上的不確定性風險。

參考資料:
1. JAMA Intern Med (2023) https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2801023?guestAccessKey=7d859c93-a105-4510-b7a8-569b4310e045&utm_source=For_The_Media&utm_medium=referral&utm_campaign=ftm_links&utm_content=tfl&utm_term=021323

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