2021 年 Biogen 旗下的阿茲海默症（Alzheimer’s disease）新藥 Aduhelm 獲得美國 FDA 加速核准（Accelerated approval），繼而觸發連串爭議。其試驗基礎以 β 類澱粉蛋白（amyloid-β）堆積作為替代評估指標（surrogate endpoint），但是 amyloid 能否作為阿茲海默症的有效替代指標引發各界爭論討論。近年隨著藥品加速核准上市案例逐漸增加，主管機關採納替代指標作為核准依據的有效性與風險也備受關注。
近期一項發佈於 JAMA Intern Med 研究，回顧 2018-2021 年間美國 FDA 核准的 210 項新藥申請中，約有 10% 的樞紐試驗（pivotal study）未達主要療效指標（primary endpoint）。FDA 可能再透過其他試驗支持，或者上市後分析輔助追蹤，這也凸顯主管機關在藥物核准決策過程的複雜性。
比對 2018-2021 年間的新藥核准基礎
該研究透過搜尋 Drugs@FDA 資料庫，搜尋 2018-2021 年間 FDA 核准的新藥申請案件進行橫斷面研究（cross-sectional study）。在所有案例中比對各自樞紐試驗結果、使用的主要療效指標、是否達標、以及試驗未達標仍獲核准的批准理由、是否需進行上市後研究。
21 項未達標新藥核准條件分析
結果發現，210 項核准藥物中，21 項（10%）的樞紐試驗未達主要療效指標，所有核准適應症中，腫瘤（19%）最常見，其次是傳染性疾病（14.3%）、精神疾病（14.3%）。
21 項中 14 個（66.7%）是小分子藥物，11 個（52.4%） first-in-class 新藥，10 個（47.6%）孤兒藥，13 個（61.9%）獲得加速審查資格。結果指出 21 項中 5 個藥物核准僅基於 1 項試驗結果，包含用於急性淋巴性白血病（Acute lymphoblastic leukemia, ALL）的菊歐文氏菌（Erwinia chrysanthemi）重組 asparaginase、法布瑞氏症（Fabry disease）的 migalastat hydrochloride、高復發難治神經母細胞瘤的 naxitamab-gqgk、類上皮肉瘤（epithelioid sarcoma）的 tazemetostat hydrobromide。
未達標新藥所依據的 56 項樞紐試驗，涵蓋 74 個主要療效指標，27 個（36.5%）被視為無效（null）指標：包含 13 個（48.1%）是臨床結果（clinical outcome）、7 個（25.9%）替代指標（surrogate endpoint）、4 個（14.8%）臨床量表、3 個（11.1%）複合指標。
至於 FDA 對於 21 種未達標但仍核准的新藥上，最常見原因是至少在其他一項樞紐試驗表現出臨床效益（n=13），或者該樞紐試驗的次要或探索性評估指標結果正向（n=10）、有利事後分析（post hoc analysis）（n=7）等。FDA 也對 7 種藥物要求進行上市後研究，更長期追蹤安全性表現。
研究總結指出，提高 FDA 決策的透明度可以增加臨床醫生、患者和給付方對新藥的信心，並改善臨床使用情形，此外也需要更完善進行上市後研究，以降低臨床治療上的不確定性風險。
參考資料：
1. JAMA Intern Med (2023) https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2801023?guestAccessKey=7d859c93-a105-4510-b7a8-569b4310e045&utm_source=For_The_Media&utm_medium=referral&utm_campaign=ftm_links&utm_content=tfl&utm_term=021323
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