2017 年台湾妇产科医学会年会，于 3 月 18-19 日在台北圆山饭店盛大举办，近千位妇产科专科医师、学者专家与生技医疗业者齐聚一堂，就生殖医学、产前染色体筛检、乳癌 / 卵巢癌基因检测 / 筛检等领域的最新临床进展进行学术交流。由于产前染色体筛检和试管婴儿 (IVF) 的临床需求大幅成长，现场医疗专家们也开始对于染色体缺失 / 重复的临床筛检成效与必要性展开热烈讨论。以下为大会精彩重点汇整：
染色体片段缺失重复 有临床筛检之必要
国立成功大学附设医院妇产部 郭保麟 教授指出，胎儿发生染色体缺失 / 重复的机率与最常见的染色体疾病唐氏症 (1/800) 相当，但与唐氏症不同的是，染色体缺失 / 重复的发生率与孕妇怀孕的年龄无关，非高龄产妇也有约 1/800 的机会怀有染色体缺失 / 重复的胎儿。根据研究显示，有 2.5% (96/3,822) 羊膜穿刺的核型分析结果正常，但胎儿却带有染色体缺失 / 重复，传统上这些微小的染色体缺失 / 重复必须仰赖羊水染色体基因芯片 (aCGH 或 CMA) 来做检查，但现在也能透过非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIFTY PLUS) 的方式进行筛检。郭教授强调，以发生率而言，染色体缺失 (Chromosomal Deletion) / 重复 (Duplication) 的确有进行筛检之必要。根据美国医学遗传学暨基因体学学会 (ACMG, American College of Medical Genetics and Genomics) 临床指引指出，已有一些特定的染色体缺失 / 重复 (例如：1p.36 缺失症候群、小胖威利症候群、天使症候群、猫哭症候群等) 可以透过非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIPT/NIFTY PLUS) 进行筛检。
成大附设医院妇产部 郭保麟教授
最后郭教授特别提醒，产前染色体检测不应该过度标榜提供全基因体 (23 对染色体) 检验，因为会大幅提高伪阳性的比例造成临床困扰，应该仅针对一些特定项目的 chromosomal deletion syndrome 才有意义，检测机构更必须有义务提供临床验证数据，做为临床筛检的基础。
百万例 NIPT 的临床经验 阳性预测率为筛检关键
华大基因研究院 (BGI Research) 母婴健康研究所副所长 陈芳 博士表示，目前 BGI 在全球收案总数已达 180 万例，一般较常见的染色体异常：唐氏症 (T21)、爱德华氏症 (T18)、巴陶氏症 (T13) 都已能够精准进行常规筛检，同时发现 NIPT 也能筛检出其它常染色体异常、染色体缺失 / 重复、单基因遗传疾病甚至孕期的母体肿瘤 (Maternal tumor)。临床研究数据显示，采用 NGS 平台的全基因体定序 (Whole Genome Sequencing) 方法所检测出阳性的染色体缺失 / 重复案例，阳性预测率 (PPV) 能达到 60% 以上的水准 (样本数为 175,393 例)。而采用目标 SNP 定序 (Target SNP sequencing) 分析法检测的 61 例验证案例中，11 例为真阳性、50 例为假阳性，阳性预测率 (PPV) 约 18~42% (样本数为 21,948 例)。
华大基因研究院 (BGI Research)母婴健康研究所副所长 陈芳博士
陈博士说明，目前 BGI 的非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIPT/NIFTY PLUS) 能侦测到 > 5~10Mb 以上的染色体缺失 / 重复，敏感性 (Sensitivity)：96.67%、特异性 (Specificity)：99.32%、阳性预测率 (PPV)：82.86%，若是 < 5Mb 的染色体缺失 / 重复则仍然还在研究阶段，不宜提供临床筛检使用。另一方面，虽然目前研究显示非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIPT/NIFTY) 已能透过特定区域深度定序 (300X) 侦测出单基因遗传疾病，但因为费用昂贵，尚未成为常规的临床检查项目。最后陈博士提到，华大基因 (BGI) 自主开发的 BGISEQ-500 NGS 基因定序平台，能以更经济、便捷的技术支援临床医疗的需求。
全基因定序 NGS 平台 失败率低于 SNP based NIPT
来自 Illumina 的遗传咨询师 Jake Massa 则提到，目前全球 NIPT 公开发表的临床数据有 99.7% 来自于 Illumina 的 NGS 基因定序平台，包括临床数据量前三大的检测单位 Sequenom (293,243 例)、BGI NIFTY (168,655 例) 和 Verifi (113,561 例) 都曾使用，而仅有 Ariosa (现已被 Roche 并购) 的 Harmony test (1677 例) 和英国 Premaitha (684 例)，是分别使用 Affymetrix 芯片平台和 Ion Proton NGS 基因定序平台。在众所瞩目的染色体片段缺失 / 重复筛检方面，Jake Massa 说明目前 Illumina 的 NIPT 已能提供 6 项常见的染色体缺失疾病，整体的阳性预测率约为 37.1%。然而，在临床检测失败率方面，使用全基因体定序 (Whole Genome Sequencing；WGS) 的 NIPT 为 1% 以下，明显低于 SNP based NIPT 的 4%，大幅降低临床筛检的困难。
Illumina 遗传咨询师 Jake Massa
NGS 应用于胚胎着床前染色体基因筛检 (PGS) 已形成共识
国立台湾大学附设医院妇产部 陈信孚 教授说明，胚胎着床前染色体基因筛检 (Preimplantation Genetic Screening；PGS) 从最传统的萤光原位杂交 (FISH) 、PCR based 方法、染色体芯片 (aCGH) 或 SNP 芯片到最新发展的次世代基因定序 (NSG)。传统 FISH 因为分辨率较低，耗费大量人力，已逐渐式微。PCR 方法的优点在于费用低廉且反应快速，但却无法精准检查胚胎染色体嵌合 [注] 的状况，临床应用较为侷限。SNP 芯片能侦测到 40% 的胚胎染色体嵌合 (Mosaic)，传统aCGH 则必须要胚胎染色体嵌合比例达到 50% 才能检查出来。目前最新的 NGS 平台因为较为灵敏，最低能侦测到 20% 的胚胎染色体嵌合，精准度也与 SNP 芯片和 aCGH 达到相同水准。
注：胚胎染色体嵌合（Chromosome Mosaicism）：是指受精卵在开始分裂的过程中，出现染色体正常细胞和染色体异常细胞 (染色体可能多一条、少一条或重新排列) 混合在一起的情形，导致发育成的个体可能罹患染色体异常疾病，如唐氏症（Down’s syndrome）、透纳氏症（Turner’s Syndrome）等。
台大医院妇产部 陈信孚教授
林口长庚医院妇产部生殖内分泌科 吴宪铭 医师指出，传统的 PCR 和 FISH 方法是取 Day1 或 Day3 的受精卵细胞作分析，除了仅取样单一细胞无法检查出胚胎染色体嵌合，还有可能造成胚胎损伤导致胎儿发育缺陷。目前的趋势是倾向在胚胎 Day5 ~ Day6 囊胚期 (Trophectoderm) 再取样数个细胞，透过 aCGH、SNP 芯片或次世代基因定序 (NGS)，可更精准分析筛检出染色体异常或嵌合的胚胎。根据目前临床研究显示，胚胎着床前染色体基因筛检 (PGS) 可显著增加试管婴儿 (IVF) 的胚胎着床 (植入) 成功率，并降低流产率，但能否确实增加胎儿的活产率 (Live Birth Rate) 则尚待更多的临床数据验证。吴医师最后总结，胚胎染色体异常确实会增加第一孕期的流产风险，运用次世代基因定序 (NGS) 的 PGS，比传统 aCGH 更有效筛检出胚胎染色体嵌合 (Mosaic) 胚胎，避免植入异常胚胎造成的高度流产风险。
林口长庚医院妇产部生殖内分泌科 吴宪铭医师
自 2011 年开始发展至今，非侵入性胎儿染色体基因检测的临床应用已经相当明确，早在 2015 年就被美国妇产科医学会 (ACOG) 临床指引列入常规临床筛检项目，中国 CFDA 和欧洲的 CE 认证 (CE marked) 更已接连于 2014 (BGI) 和 2015 年 (Premaitha) 核准临床使用，美国 FDA 是否有可能在今年或不久的未来也跟进核准非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIPT/NIFTY) 的临床应用，相当值得期待。胚胎着床前染色体基因筛检 (PGS) 则是另一个极具发展潜力的 NGS 基因定序临床应用，随着妇产科医学会的临床医师们逐渐建立共识，未来将有可能成为试管婴儿 (IVF) 疗程的标准辅助检查项目。
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