亞洲微生物體趨勢論壇:微生物治療腸躁症、癌症、自閉症最新進展

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微生物應用為近年醫藥研究熱門主題,1 月 8 日圖爾思生物科技、台大醫院、中央研究院共同主辦第 6 屆「亞洲微生物體趨勢論壇」(Asia Microbiome Conference)。來自台、港專家分別以微生物體最新研究趨勢為主軸,深入介紹其與癌症、結腸性潰瘍、自閉症等疾病的關聯機制以及治療應用的潛力。 

台大醫院吳明賢院長開場致詞表示,微生物體除了被視為人體先天基因體以外「第二基因體」(second genome),微生物組成不僅直接影響腸道健康,也關係到腦神經退化、慢性新陳代謝、癌症等疾病狀態。全球逐漸累積對微生物體的關注,這將是拼組起精準健康與癌症精準治療的最後一塊拼圖。

台大醫院吳明賢院長致詞

大腸結腸癌的微生物療法應用

香港中文大學消化疾病研究所于君所長以「腸道微生態和腫瘤精準轉化」為題,介紹微生物組成與造成大腸直腸癌(colorectal cancer, CRC)機制,以及由調控微生物出發的治療方向。

香港中文大學消化疾病研究所于君所長

于君所長指出,大腸直腸癌患者經常伴隨腸胃道出現高濃度的厭氧消化鏈球菌 Peptostreptococcus anaerobius,這種微生物具有特殊表面蛋白 PCWBR2,使其可吸附於大腸上皮細胞並促使腫瘤發生。分子機制上,P. Anaerobius 同時透過兩途徑活化腫瘤增生:提升 NF-κB 訊息傳遞路徑 ,以及降低腫瘤抗免疫微環境。

確認大腸直腸癌與微生物的關聯性後,于君所長提出 4 點延伸臨床應用,分別為:

  1. 糞便微生物移植(Faecal microbiota transplant, FMT)作為個人化免疫輔助療法
  2. 以抗癌益生菌代謝物(如乳糖酶 β-galactosidase)治療大腸直腸癌
  3. 阿斯匹靈(aspirin)用藥須合併考量患者體內可降解藥物的微生物組成,以調整適合劑量
  4. 微生物體可發展成疾病生物標記,利於早期診斷

于君所長也分享其研究團隊開發的抗癌益生菌已完成專利申請,益生菌代謝產物對腸道微生物生態的好處是 “1+1>2” 加成效果,整合益生菌介入治療可成為未來趨勢。

剔除 dusp6 預防發炎性腸道疾病,dusp6 也可作為 FMT 評估指標

國家衛生研究院高承源副研究員則從腸道菌相,闡述與肥胖、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)、發炎性腸道疾病等代謝疾病關聯。

國家衛生研究院高承源副研究員

高副研究員團隊發現,在小鼠模型中,當雙特異性去磷酸酶 dusp6 基因表現量增加,會造成腹瀉、體重下降情形。相反的,剔除 dusp6 基因的小鼠,對葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的潰瘍性結腸炎抗性較佳,並可發現其相較正常狀態腸道上皮細胞通透性增加;上皮細胞屏障功能若異常使得腸道菌入侵血液循環,是導致發炎反應成因。

再將剔除 dusp6 基因的小鼠與野生小鼠同籠飼養,以及將野生小鼠進行來自剔除 dusp6 小鼠的糞便微生物移植治療,兩種實驗處理皆顯示,野生小鼠也獲得預防結腸炎效果。

高副研究員團隊進一步確認,使小鼠具備抵抗結腸發炎能力的菌群為 Duncaniella 屬微生物。未來將 dusp6 基因納入發炎性腸道疾病的糞便微生物移植指標 ,或者作為篩選健康糞便捐贈者評估項目,都是可發展的微生物精準療法。

重建腸道微生物治療腸激躁症

南洋理工大學醫學院 Sunny Wong 副教授介紹,微生物生態影響許多胃腸疾病,例如腸激躁症(irritable bowel syndrome, IBS)、大腸直腸癌、腸道感染性疾病等。其中腸激躁症相當常見,約 10-20% 人口都有此類症狀。

南洋理工大學醫學院 Sunny H Wong 副教授

近期研究得知腸激躁症為腸-腦互動(gut-brain interaction)功能異常所致,這與病患腸道微生物組成有關。當腸道異常的情況下,腸道上皮細胞滲透性會隨發炎反應嚴重程度提高,T 細胞與巨大細胞(mast cell)通透性也較常人高。

從 meta-analysis 也可以看出腸激躁症和健康控制組的腸道菌相有明顯的差別,如 LactobacillaceaeBacteroidesEnterobacteriaceae 表現增加,而 BifidobacteriumFaecalibacterium 則表現下降。

Sunny Wong 副教授提出目前改善腸激躁症方式,分別為抗生素治療、糞便微生物移植、益生菌治療、以及飲食介入療法,尤其糞便微生物移植對於重建微生物生態十分有效,可以大幅改善腸躁症。

自閉症的腸道微生物與大腦調控機制

成功大學生理所吳偉立助理教授以腸腦軸(gut-brain axis)機制為主軸,分享腸道微生物與自閉症最新發現的關聯。

成功大學吳偉立助理教授

吳偉立助理教授指出,現今探討小鼠社交行為與腸道微生物的研究取徑可分為兩大類:由上而下(top-down)及由下而上(bottom-top)方式。

前者是指從小鼠體內分離出可能致病的微生物加以分析,已有研究證實透過施加益生菌調節微生物組成,能治療自閉症小鼠。相反的,母鼠體內的特定微生物失調,會造成小鼠產生社交功能障礙。

另一種由下而上的研究方法,則是將小鼠培養於無菌(germ-free)環境,再與一般培養條件小鼠比較、確認腸道微生物的作用。吳偉立助理教授團隊發現,腸道中糞腸球菌會抑制小鼠的壓力賀爾蒙,也就是透過調節腦神經迴路促進其社交行為;相比無菌培養的小鼠,則是體內皮質酮(corticosterone)濃度偏高、抑制其社交頻率。

微生物體未來的轉譯醫學應用

綜合討論部分,于君所長指出在大腸直腸癌的飲食療法上,已有充分動物模型證實高脂質飲食、可溶性纖維代謝產物會促進癌症發生。生活習慣方面,抽菸會破壞腸道微生物生態,也會提升癌症風險。

Panel Discussion

高承源副研究員提及「節儉基因」(thrifty gene)假說,指的是隨人類歷史演進,原始社會中善於儲存食物營養成分的「節儉基因」,可能為現代社會造成肥胖的成因。節儉基因的功能與腸道微生物組成密切相關,從這個角度來說,調節腸道微生物能成為改善肥胖的可行管道。

Sunny Wong 副教授則分享微生物體的轉譯醫學研究趨勢,他認為糞便微生物移植的臨床應用幅度將更廣泛,此外 FDA 也會核准越來越多以微生物為基礎的療法。吳偉立助理教授總結道,過去學術界的微生物體研究傾向探討抽象作用機制,近年逐漸累積研究成果得以轉向應用層面,未來不論在食品、微生物藥物開發,都能與產業界有更多互動合作。

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