在全球肆虐三年有余的新冠疫情推波助澜之下，新型态的 mRNA 疫苗疗法磅礡问世！mRNA 疫苗的开发难度有多高？早在 1961 年，科学家就发现了信使核糖核酸（mRNA）的存在；1993 年，他们在动物体内注入了流感病毒的 mRNA，成功诱发了能辨认出流感病毒蛋白的 T 细胞，成为了 mRNA 疫苗的滥觞。虽然这种技术背后概念简单而新颖，然而碍于以下两大难关，mRNA 疫苗的研发在接下来的二十年里陷入漫长的停滞期。
- 外来的 mRNA 会触发先天性免疫反应，造成严重生理副作用。
- mRNA 注入人体后很快就会被降解碎裂，难以进入细胞进行反应。
2022 年度的唐奖生技医药奖，即是表彰三位得主，卡塔林．卡里科（Katalin Kariko）、德鲁．魏斯曼（Drew Weissman）与彼得．库利斯（Pieter Cullis）在上述难题取得重大突破的贡献。在今年 BIO Asia-Taiwan 亚洲生技大会的其中一项焦点盛事“2023 亚洲生技论坛”中，大会就邀请到卡里科和库利斯两位教授在第一天的全体大会环节期间以线上同步形式发表专题演讲。前者主力介绍如何透过 mRNA 修饰技术克服易降解和药物传递的挑战，从而使 mRNA 真正能在药物治疗领域派上用场；后者则提到脂质奈米颗粒（Lipid nanoparticles，LNPs）如何一步一步成为基因疗法、甚至是 mRNA 新冠疫苗的新载体。
2022 年生物制药科学唐奖授予三位开发 COVID-19 mRNA 疫苗的科学家（基因线上国际版）
将 mRNA 易容，成功突破人体免疫系统产生的治疗副作用
人体不会攻击自己制造的 mRNA，主要是因为免疫系统经过漫长的演化历程，已经学会辨识和避免攻击这些自身的 mRNA。然而，当外来的 mRNA 进入人体时，由于序列或结构上的差异，很可能会免疫系统视为异物而遭到攻击，继而触发免疫发炎反应。
为了降低外来 mRNA 的免疫原性（Immunogenecity），科学家们进行了相关的研究和改进。同为宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）医学院教授的卡里科和魏斯曼二人首先证明人体内的类铎受体（Toll-like receptors，TLRs）可以辨识 mRNA，从而引发先天性免疫反应，同时也证实 TLRs 无法辨识带有经修饰核苷的 RNA，例如 m5C、m6A、m5U、s2U 或假尿密啶核苷，显示其更接近自然存在的 RNA，从而能够绕过免疫系统的监测。据此，研究人员能够更加善用 mRNA 技术，使其成为一种安全有效的疫苗载体，从而推动 mRNA 疫苗的开发和应用，但免疫毒性解决后，如何有效运送 mRNA 到达目标疾病区域仍是一大问题。
脂质奈米颗粒系统克服 mRNA 降解现象，开启基因治疗新时代
任职加拿大英属哥伦比亚大学的彼得．库利斯（Pieter Cullis）教授是脂质奈米颗粒（Lipid nanoparticles，LNPs）的开发先锋，他因为带领团队研发针对药物传递的划时代技术而获得了唐奖生技医药奖的肯定，而此种技术在科学界足足酝酿与开发了五十年之久，让我们一窥药物动力学 ADME 理论：吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排除（Excretion）中 D 的关键重要性。
议题可以回到当初使用小分子干扰核糖核酸（siRNA）进行基因静默（Gene Silencing），或是使用mRNA促使基因表达，来达到治疗多种疾病的潜力的研究。因核酸药物在人体内容易被分解的特性，使其不易在特定疾病部位累积足够的治疗浓度，且即变送抵目标组织，也会碰到难以进入目标细胞的困难。因此，需要更具包埋性、更具穿透性的传递系统来达成核酸治疗的应用。
脂质奈米粒技术有望克服限制，增进治疗的效果与效率
为了提升 mRNA 投药与药物传递的功效，通过将 mRNA 包埋在脂质奈米颗粒中，在药物输送的过程中提供保护，使 mRNA 能够顺利穿梭在人体循环系统中，并在抵达标的区域后，通过内吞作用（Endocytosis）进入目标细胞，实现细胞内传递的目标。首次临床试验是在 2018 年，全球首个获 FDA 核准的 RNAi 药物 Onpattro，用于治疗遗传性淀粉样蛋白疾病（Hereditary ATTR Amyloidosis，hATTR），此疾病起因于甲状腺素传递蛋白（Transthyretin，TTR）产生变异，造成患者体内的 TTR 蛋白错误折叠，而形成淀粉样蛋白纤维（amyloid fibris）堆积所致，许多 hATTR 淀粉样变性患者俱有混合的临床表型，包括神经、心脏、肠胃道与其他症状。Onpattro 由包埋了 siRNA 的 LNP 构成，以静脉注射的方式，传递到肝脏，抑制甲状腺激素传递蛋白的生成，缓解疾病的进程。
LNP 技术应用推波助澜新疗法
LNP 技术的成功未止于此，许多 mRNA 相关疗法，其中最著名的例子非辉瑞/BNT（Pfizer/BioNTech）的 mRNA 新冠疫苗莫属，该疫苗在缓解新冠疫情中发挥了卓越的预防医学功能。疫苗的成功也为基因治疗背书，为新兴时代疗法奠定基础，也是继小分子药物与大分子生物药之后，第三世代的药物治疗纪元。
目前，全球已有 150 多个临床试验在使用体外转录的 mRNA 进行治疗。mRNA 平台为研发有效且安全的疫苗、治疗方法和基因疗法的传递方面带来重大革新。 随着辉瑞/BNT 和莫德纳（Moderna）开发的 mRNA 新冠疫苗分别获得美国 FDA 批准使用，成功改变了对抗疫情的格局，并展现了 mRNA 疗法在临床实践中的巨大潜力。
延伸阅读：开发 COVID-19 mRNA 疫苗三科学家获唐奖“生技医药奖”，开创 RNA 疗法新时代！参考资料：
1.https://www.tang-prize.org/owner.php?cat=11
2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28412170/
3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29326426/
4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25233993/
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