在全球肆虐三年有餘的新冠疫情推波助瀾之下，新型態的 mRNA 疫苗療法磅礡問世！mRNA 疫苗的開發難度有多高？早在 1961 年，科學家就發現了信使核糖核酸（mRNA）的存在；1993 年，他們在動物體內注入了流感病毒的 mRNA，成功誘發了能辨認出流感病毒蛋白的 T 細胞，成為了 mRNA 疫苗的濫觴。雖然這種技術背後概念簡單而新穎，然而礙於以下兩大難關，mRNA 疫苗的研發在接下來的二十年裡陷入漫長的停滯期。
- 外來的 mRNA 會觸發先天性免疫反應，造成嚴重生理副作用。
- mRNA 注入人體後很快就會被降解碎裂，難以進入細胞進行反應。
2022 年度的唐獎生技醫藥獎，即是表彰三位得主，卡塔林．卡里科（Katalin Kariko）、德魯．魏斯曼（Drew Weissman）與彼得．庫利斯（Pieter Cullis）在上述難題取得重大突破的貢獻。在今年 BIO Asia-Taiwan 亞洲生技大會的其中一項焦點盛事「2023 亞洲生技論壇」中，大會就邀請到卡里科和庫利斯兩位教授在第一天的全體大會環節期間以線上同步形式發表專題演講。前者主力介紹如何透過 mRNA 修飾技術克服易降解和藥物傳遞的挑戰，從而使 mRNA 真正能在藥物治療領域派上用場；後者則提到脂質奈米顆粒（Lipid nanoparticles，LNPs）如何一步一步成為基因療法、甚至是 mRNA 新冠疫苗的新載體。
2022 年生物製藥科學唐獎授予三位開發 COVID-19 mRNA 疫苗的科學家（基因線上國際版）
將 mRNA 易容，成功突破人體免疫系統產生的治療副作用
人體不會攻擊自己製造的 mRNA，主要是因為免疫系統經過漫長的演化歷程，已經學會辨識和避免攻擊這些自身的 mRNA。然而，當外來的 mRNA 進入人體時，由於序列或結構上的差異，很可能會免疫系統視為異物而遭到攻擊，繼而觸發免疫發炎反應。
為了降低外來 mRNA 的免疫原性（Immunogenecity），科學家們進行了相關的研究和改進。同為賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）醫學院教授的卡里科和魏斯曼二人首先證明人體內的類鐸受體（Toll-like receptors，TLRs）可以辨識 mRNA，從而引發先天性免疫反應，同時也證實 TLRs 無法辨識帶有經修飾核苷的 RNA，例如 m5C、m6A、m5U、s2U 或假尿密啶核苷，顯示其更接近自然存在的 RNA，從而能夠繞過免疫系統的監測。據此，研究人員能夠更加善用 mRNA 技術，使其成為一種安全有效的疫苗載體，從而推動 mRNA 疫苗的開發和應用，但免疫毒性解決後，如何有效運送 mRNA 到達目標疾病區域仍是一大問題。
脂質奈米顆粒系統克服 mRNA 降解現象，開啟基因治療新時代
任職加拿大英屬哥倫比亞大學的彼得．庫利斯（Pieter Cullis）教授是脂質奈米顆粒（Lipid nanoparticles，LNPs）的開發先鋒，他因為帶領團隊研發針對藥物傳遞的劃時代技術而獲得了唐獎生技醫藥獎的肯定，而此種技術在科學界足足醞釀與開發了五十年之久，讓我們一窺藥物動力學 ADME 理論：吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排除（Excretion）中 D 的關鍵重要性。
議題可以回到當初使用小分子干擾核糖核酸（siRNA）進行基因靜默（Gene Silencing），或是使用mRNA促使基因表達，來達到治療多種疾病的潛力的研究。因核酸藥物在人體內容易被分解的特性，使其不易在特定疾病部位累積足夠的治療濃度，且即變送抵目標組織，也會碰到難以進入目標細胞的困難。因此，需要更具包埋性、更具穿透性的傳遞系統來達成核酸治療的應用。
脂質奈米粒技術有望克服限制，增進治療的效果與效率
為了提升 mRNA 投藥與藥物傳遞的功效，通過將 mRNA 包埋在脂質奈米顆粒中，在藥物輸送的過程中提供保護，使 mRNA 能夠順利穿梭在人體循環系統中，並在抵達標的區域後，通過內吞作用（Endocytosis）進入目標細胞，實現細胞內傳遞的目標。首次臨床試驗是在 2018 年，全球首個獲 FDA 核准的 RNAi 藥物 Onpattro，用於治療遺傳性澱粉樣蛋白疾病（Hereditary ATTR Amyloidosis，hATTR），此疾病起因於甲狀腺素傳遞蛋白（Transthyretin，TTR）產生變異，造成患者體內的 TTR 蛋白錯誤折疊，而形成澱粉樣蛋白纖維（amyloid fibris）堆積所致，許多 hATTR 澱粉樣變性患者俱有混合的臨床表型，包括神經、心臟、腸胃道與其他症狀。Onpattro 由包埋了 siRNA 的 LNP 構成，以靜脈注射的方式，傳遞到肝臟，抑制甲狀腺激素傳遞蛋白的生成，緩解疾病的進程。
LNP 技術應用推波助瀾新療法
LNP 技術的成功未止於此，許多 mRNA 相關療法，其中最著名的例子非輝瑞/BNT（Pfizer/BioNTech）的 mRNA 新冠疫苗莫屬，該疫苗在緩解新冠疫情中發揮了卓越的預防醫學功能。疫苗的成功也為基因治療背書，為新興時代療法奠定基礎，也是繼小分子藥物與大分子生物藥之後，第三世代的藥物治療紀元。
目前，全球已有 150 多個臨床試驗在使用體外轉錄的 mRNA 進行治療。mRNA 平台為研發有效且安全的疫苗、治療方法和基因療法的傳遞方面帶來重大革新。 隨著輝瑞/BNT 和莫德納（Moderna）開發的 mRNA 新冠疫苗分別獲得美國 FDA 批准使用，成功改變了對抗疫情的格局，並展現了 mRNA 療法在臨床實踐中的巨大潛力。
延伸閱讀：開發 COVID-19 mRNA 疫苗三科學家獲唐獎「生技醫藥獎」，開創 RNA 療法新時代！參考資料：
1.https://www.tang-prize.org/owner.php?cat=11
2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28412170/
3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29326426/
4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25233993/
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