尋找腎上腺疾病新療法,科學家嘗試誘導多能幹細胞重建腎上腺

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腎上腺會分泌調節血壓、新陳代謝和生育能力等具關鍵功能的多種激素,在維持身體正常機能上有著舉足輕重的作用,然而因缺乏有效手段,目前原發性腎上腺不全(primary adrenal insufficiency, PAI)等腎上腺疾病多採終生激素替代療法治療,但激素療法同樣具有顯著副作用。

更好的方案是再生功能性腎上腺來合成激素並響應大腦反饋迴路。在《Developmental Cell》新研究中,賓州大學(University of Pennsylvania)獸醫學院團隊成功引導培養皿中的幹細胞分裂、成熟,發展並承擔胎兒腎上腺的部分特徵和功能,除了對相關疾病遺傳學研究有所助益,也為未來新療法開發創造新的道路。

誘導 iPSC 發展具人類腎上腺功能及特徵

為達到引導多功能幹細胞(iPSC)模擬正常人體腎上腺發育各階段的目標,團隊先使用類器官培養系統(organoid cultur system)讓幹細胞增殖,隨後再利用挑選過的生長培養基,促使 iPSC 發育成後中間中胚層樣(osterior intermediate mesoderm, PIM)組織類型,接著再引導細胞向下一階段轉變,成為腎上腺皮質祖細胞樣細胞(adrenocortical progenitor-like cells)。

開發過程效率非常高,類器官中最終約有 50% 細胞成功分化為腎上腺皮質細胞,透過腎上腺標記物的分子檢測及穿透式電子顯微鏡分析,研究人員確認培養皿中的細胞具有該階段人類腎上腺細胞的典型特徵,顯示培養細胞已類似早期腎上腺的組織。

研究團隊隨後也進行了多項測試來評估培養細胞與人類腎上腺功能的相似程度,他們發現就像正常腎上腺一樣,培養細胞也會產生如脫氫表雄酮(DHEA)的類固醇激素,同時還能對控制大腦與腎上腺間交流的反饋迴路做出反應。

不僅如此,在研究人員使用會抑制腎上腺 DHEA 產生的藥物後,iPSC 衍生的腎上腺細胞反應也與一般腎上腺相似,激素產生顯著減少。研究人員認為,這代表這套系統可以用來篩選針對腎上腺激素的藥物,讓腎上腺激素過多或受到腎上腺分泌激素影響的前列腺癌患者受益。

新系統可來探查腎上腺疾病遺傳學及藥物篩選

研究資深作者、獸醫學院助理教授 Kotaro Sasaki 表示,這項研究證明了一個概念,即在培養皿中建立一個功能與人類腎上腺發育早期階段幾乎相同的系統是可行的。研究為了解神秘的腎上腺提供窗口,未來將能用來探查腎上腺功能不全及腎上腺癌等相關疾病的遺傳基礎,或用於藥物篩選,為患有這些疾病的人確定更好的療法。

隨著系統持續改進,團隊希望就像成熟的成人腎上腺一樣,未來能讓培養細胞產生更多分層組織層次,並期望這種在培養皿中製造腺體的方法,有朝一日能為腎上腺疾病患者重建一個功能正常的大腦-腎上腺反饋迴路。

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參考資料:
1. Developmental Cell, 2022,https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.10.010
2. https://penntoday.upenn.edu/news/penn-vet-recreating-adrenal-gland-petri-dish

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