尽管“突变”一词意味着疾病病的警讯，近期生物学家却发现大脑中特定基因 PLCG2 的突变反而能促进大脑中的免疫细胞小胶质细胞（microgilla）的生成，在阿兹海默症中扮演着保护的角色。除此之外，另一研究团队成功利用 CRISPR 基因编辑技术将冰岛人特定的罕见基因植入人类细胞中以预防阿兹海默症。
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阿兹海默症为最常见的老人失智疾病，影响着全球至少 4000 万名患者，至今仍没有能完全根治的疗法。根据芬兰东部大学于 2020 年的研究指出，小胶质细胞中 PLCG2-P522R 的基因突变具透过多重免疫机制以降低阿兹海默症的风险。
来自加州大学的生物学家欲更近一步了解 PLCG2-P522R 抗阿兹海默症的机制，于近日发表的研究中利用 CRISPR 基因编辑技术于人类干细胞中制造 PLCG2-P522R 突变机制，并将突变的小胶质细胞植入阿兹海默症的小鼠模型中。实验结果发现，变种基因会导致小胶质细胞中的人类白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA）表现显著提升、趋化因子（chemokines）的讯号传导和 T 细胞增殖等路径，显示此基因序列的改变也可能活化了特定的免疫功能。
本研究的资深研究员 Hayk Davtyan 教授说道：“我们的研究证实了 P522R 变种能增加小胶质细胞的基因表现，进而降低罹患阿兹海默症的风险。本研究的下一步将会是找出可以增加 PLCG2 酵素活性的药物，进而增加小胶质细胞在脑中的表现与功能。”
冰岛人的罕见突变基因为治阿兹海默症之关键？
与 PLCG2-P522R 突变基因有异曲同工之妙的另一研究显示，2012 年在冰岛人群中发现的一罕见基因 A637T 突变，竟能有效降低阿兹海默症的罹患风险。
由于阿兹海默症的患者大脑中，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein）会经 β-分泌酶（secretase）切割而形成淀粉样蛋白斑块（amyloid plaque），诱导神经元死亡。然而冰岛人的突变基因透过阻碍 β-分泌酶的切割功能，可减少淀粉样蛋白斑块的形成，成功有效的预防阿兹海默症。
加拿大魁北克市的拉瓦尔大学（Université Laval）研究团队近期成功透过 CRISPR 基因编辑技术，将突变的 A637T 植入人体细胞中以抗阿兹海默症。不过已死亡或受损的神经原是无法修复的，因此此疗法较适用于有 35 至 40 岁、具遗传性阿兹海默症风险的族群。
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1. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12577
2. https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/crispr.2021.0085
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