揭露癌细胞酸性防御机制，美新研究或革新肿瘤治疗

美国德州大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center，UTSW）团队近期的一项研究发现，癌细胞会向周遭释放比过去所知更多的酸性物质。科学家形容，这种高酸度的微环境使癌细胞筑起一道“酸性围墙（acid wall）”并将之包围，藉以抵御免疫细胞的攻击，不但会削弱人体对肿瘤的免疫反应，也恐令免疫疗法效果大打折扣。

研究团队由 UTSW 属下的 Harold C. Simmons 综合癌症中心终身教授高金明（Dr. Jinming Gao）博士带领，其研究成果早前已于知名期刊《自然生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）中发表。团队的新发现不仅有助深化科学家对肿瘤微环境（Tumor microenvironment）的认知，也有可能为肿瘤治疗策略带来重大变革。

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肿瘤微环境呈弱酸性，癌细胞内外也有两极化差异

肿瘤组织周围的微环境具弱酸性、pH 值显著低于正常人体组织。例如静止状态下的肌肉组织平均 pH 值约为 7.4，呈现弱碱性且波动幅度极小，而恶性肿瘤的微环境 pH 值约为 6.8（另外有说是在 6.0-6.9 之间）。虽然这种特殊现象多年来已在癌症研究领域中广为所知，然而，癌细胞如何承受和适应酸性微环境带来的压力、以及它们的行为模式如何受其影响，科学界仍然所知甚少。

在这项开创性研究中，高金明教授的团队从多款人类和小鼠的肿瘤中采集细胞样本，种类包括肺癌、乳癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤（Glioblastoma，一种侵袭性脑肿瘤），搭配一种名为 Pegsitacianine 的奈米萤光染剂进行影像分析。这种诊断用染剂对酸碱度变化敏感，在健康组织的微环境下不会有反应，当 pH 值下跌至 5.3 或以下才会发出萤光。

UTSW 的研究人员发现，染剂在给药后会于肿瘤组织中积累，并在癌细胞面向外面环境的一侧发出萤光，但另一侧则不会发出萤光，也就是说肿瘤细胞内外的酸度有明显差异。高金明教授形容，研究显示癌细胞周围呈现一种“两极化的酸度（polarized extracellular acidity）”，这种现象昔日在科学界未被识别出来，但实际上在肿瘤组织颇为常见。团队又留意到，癌细胞周围的 pH 值之所以会下降至能够让 Pegsitacianine 发出萤光，是因为癌细胞会将乳酸分泌到肿瘤边缘的个别区域，接下来乳酸电离会释出水合氢离子（Hydronium ions），导致酸度显著增加。

癌细胞可筑起酸墙，抵御免疫细胞攻击

肿瘤生长和增殖需要大量额外能量和物质，因此癌细胞经常在基因层面上作重新编程（Reprogramming），以调整其新陈代谢模式、增加对葡萄糖的摄取和利用以满足需求。癌细胞会偏向使用糖解作用（Glycolysis）取代一般正常细胞的有氧循环，较高的糖解速率会导致过量的乳酸产生，继而引起前述细胞内外两极化的酸度差异。

当癌细胞被这种局部酸性的微环境包围，就会犹如形成一道保护屏障，使免疫细胞（特别是细胞毒性 CD8+ T 细胞）难以浸润到肿瘤组织并攻击癌细胞。尤有甚者，高教授的团队在实验室试验中发现，暴露于高酸性环境的 CD8+ T 细胞在数小时内死亡，意味着癌细胞可以借助这道“酸墙”建立逃避免疫系统的监视和攻击，使人体针对各种肿瘤的自然防御机制无用武之地。

针对酸墙调整策略，有望革新肿瘤治疗

高金明教授指出，UTSW 研究团队的新发现有望开拓一些新的研究方向，例如探讨癌细胞如何调控酸性物质分泌以造成两极化酸度差异、癌细胞如何耐受连免疫细胞也无法存活的高酸性环境、或者如何抑制癌细胞分泌酸性物质以削弱其防御力，从而让 T 细胞能将癌细胞一举歼灭。

另一方面，根据团队过去的研究成果，乳酸根离子（乳酸电离后产生的共轭碱）可以增强免疫细胞的抗肿瘤活性。高教授认为，将乳酸转化为乳酸盐以促进免疫攻击是一个具发展潜力的治疗策略。再者，UTSW 和另一些研究机构目前正尝试利用肿瘤组织酸度较高的特性来探索潜在癌症疗法，例如可在肿瘤内部释放化疗药物的 pH 敏感型药物载体。高教授表示，与此相关的后续研究操作或许需要因应此次新发现而有所更新，藉以配合这种特殊的肿瘤微环境。

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参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/s41551-024-01178-7
2. https://profiles.utsouthwestern.edu/profile/76088/jinming-gao.html
3. https://www.mohw.gov.tw/cp-5275-72857-1.html
4. https://onconano.com/onconano-medicine-announces-positive-phase-2-data-for-pegsitacianine-as-an-adjunct-to-cytoreductive-surgery-of-peritoneal-carcinomatosis/
5. https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2024/april-acid-wall-cancer-cells.html
6. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667394022000326
7. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S237277052300089X