以毒攻毒？秃头基因过度表现可望提升癌症免疫疗效

免疫疗法的进展正在改写人类癌症治疗的历史，但仍有不少患者的治疗结果不尽理想。科学家也努力寻找独特的生物标记，想要提升免疫疗法的疗效。因为透过生物标记能帮助人们身体的天然免疫细胞进入躲避的肿瘤中，并且击杀癌细胞。

近日，哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center）的研究团队发现一个有趣的现象，活化自身免疫相关脱发基因，能帮助免疫细胞更准确地标靶肿瘤，该研究刊登于《Cell Systems》。

一般来说，当免疫系统过度活跃时，患者可能有患自主免疫疾病的风险，例如：掉发、过敏、风湿性关节炎等等。但当它不活跃时，癌症就能逃避免疫系统和恶化。该研究团队对此提出一个假设，使自身免疫性疾病活跃的讯息传递路径，就能被用来对抗癌症。

接着，他们发现 IKZF1 基因活化导致 T 细胞的过量产生，然后 T 细胞会破坏健康的毛囊，进而掉发，造成一种名为圆秃（Alopecia areata, 俗称鬼剃头）的自主免疫性疾病。然而，在多种癌症中，IKZF1 基因被关闭，保护它们免受免疫系统的影响。

下一步，该研究团队开发了一种电脑算法，允许他们扫描 15 种癌症的基因体图谱，并在其监管网络中，找到具有该特定基因的特定肿瘤类型。果不其然，他们发现多种癌症的 IKZF1 基因表现呈现阳性，包括黑色素瘤和前列腺癌。在随后的动物实验中，他们对某些肿瘤进行遗传修饰以过度表现 IKZF1 基因，发现肿瘤对免疫疗法治疗反应更敏感，也就是毒杀性 T 细胞辨识及击杀肿瘤细胞变得更加明显。同样地，该算法还能够预测哪些癌症不会从 IKZF1 基因的活化中受益。例如，大肠直肠癌和肾脏癌不含任何固有的 IKZF1 基因活性，这意味着 IKZF1 基因不能帮助免疫细胞标靶这些癌症。

他们也更进一步发现，诱导 IKZF1 基因过度表现，除了能促进免疫细胞的肿瘤浸润之外，也能增强 PD-1 和 CTLA-4 等免疫检查点抑制剂抑制皮肤癌和其他固体癌类型的功效。然后，他们也发现，IKZF1 表现活化增强了 PD-1 和 CTLA-4 抑制剂抑制小鼠皮肤肿瘤的生长。随后在肾癌、前列腺癌和大肠直肠癌的小鼠中，呈现类似的结果。

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参考资料：
1. Cell Systems, 2018; 7 (1): 92 DOI: 10.1016/j.cels.2018.05.020
2. http://www.cancernetwork.com/immuno-oncology/highjack-autoimmunity-enhance-efficacy-immunotherapy