脂肪代谢酵素可望成为乳癌转移治疗新标靶

肥胖增加乳癌转移和死亡风险

国民健康署统计资料指出，103 年乳癌标准化发生率为全国女性癌症的第1名，且每年罹癌人数持续上升。然而，乳癌的形成跟荷尔蒙、遗传基因（BRCA1，BRCA2）、化学药剂、病毒或饮食习惯以及肥胖等因素有关。2011 年由丹麦的 Ewertz 博士所发表的研究中，挑选 1977 年至 2006 年罹患早期乳癌的 53816 名女性病患，观察十年局部复发或转移，以及三十年死亡率，结果发现肥胖且罹患乳癌患者的转移及死亡风险，显著高于一般乳癌患者。

肥胖主要是白色脂肪组织（white adipose tissue，简称 WAT）不正常堆积所造成，目前已知 WAT 过多促使乳癌生成或恶化转移的机制，包括雌性素（estrogen）增生、肿瘤微环境失调（microenvironment dysfunctions）、脂肪细胞激素（adipokine）异常、胰岛素阻抗（insulin resistance）、慢性发炎因子（chronic inflammatory）等。其中，脂肪细胞激素包括：血管增生因子（angiogenic factors），瘦体素（leptin）、脂联素（adiponectin）、生长因子等。

白色脂肪组织

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乳癌新标靶：乙酰辅酶 A 羧化酶-1

除了上述机制之外，亥姆霍兹慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）研究团队发现，乙酰辅酶 A 羧化酶-1（acetyl-coenzyme A-carboxylase 1，简称 ACC 1）在乳癌转移中，扮演相当重要的角色。

ACC 是一种催化酵素，在脂肪酸合成的第一步骤中，ACC 能催化乙酰辅酶A形成丙二酰基辅酶 A （malonyl-CoA），因此 ACC 在脂肪酸合成和代谢中扮演关键角色。过去研究中指出，ACC 表现与肥胖、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，简称 NAFLD）、糖尿病等代谢性疾病有很大的相关性，所以 ACC 也成为这些疾病的治疗标靶。

该研究指出，在哺乳类动物及人类乳癌细胞中，瘦体素与免疫细胞（T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等）所分泌的转化生长因子（transforming growth factor-β，简称 TGF-β），皆能能活化 TGF-β 活化激酶1 （TGFβ-activated kinase 1，简称 TAK 1），接着再活化单磷酸腺苷激酶（AMP-dependent kinase，简称 AMPK），进而增加 ACC1 磷酸化。当 ACC1 磷酸化而失去作用，将无法使乙酰辅酶 A 转换成丙二酰基辅酶 A，因此细胞内过多的乙酰辅酶 A 就会使 Smad2 转录因子（transcription factor）乙酰化且活化，最终促使乳癌肿瘤产生“上皮－间质细胞转换过程” （epithelial-mesenchymal transition，简称 EMT），发生转移。除此之外，使用 Tofa（ACC抑制剂）也证实，ACC的抑制会促使 EMT 发生。

研究团队也指出，在原位肿瘤切除后的小鼠中，ACC1 缺乏将使肿瘤复发风险大大提升，而 ACC1 磷酸化与乳癌和肺癌患者转移有很大的相关性，而在人类转移性乳癌组织中，ACC1 表现是非常低的。研究团队更指出，透过瘦体素受器抗体，来阻断 ACC1 的抑制作用，进而降低乳癌的转移风险，并将此方法定义为“代谢体中心”（metabolocentric）疗法。

该研究团队未来将进一步探究，并蒐集更多数据来验证此结果。此外，他们也会在原本的讯息传递路经中，尝试其他治疗的切入点。该研究团队 Stephan Herzig 博士表示，阻断讯息传递和关闭转移相关基因，也可能成为新的治疗标靶，更指出这种治疗可作为新辅助治疗的一部分，可在手术切除肿瘤之前，减少转移或复发的风险。

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参考资料：
1. http://www.gov.taipei/ct.asp?xItem=352494401&ctNode=85021&mp=109071M
2. http://cisc.twbbs.org/lifetype/index.php?op=ViewArticle&articleId=1869&blogId=1
3. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/obesity-tilts-breast-cancer-cells-toward-metastasis-by-suppressing-metabolic-enzyme/81255082 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22381/
4. Ewertz M, et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 1;29(1):25-31.
5. Orecchioni S, et al. Discov Med. 2015 Sep;20(109):121-8.
6. Tong L. Cell Mol Life Sci. 2005 Aug;62(16):1784-803.
7. Ahmed F. et al. ACS Med Chem Lett. 2013 Jan 10; 4(1): 16–17.