肿瘤类器官成癌症替身个人化治疗大迈进

现今创新性抗癌疗法的研发时程过长并且其花费甚高，主要原因是 2D 细胞培养和动物临床试验时频繁失败。因此，一种能更准确地模拟人类疾病的临床前模型——类器官（organoids）就此孕育而生。

类器官是一种 3D 多细胞体外（in vitro）组织结构体，可直接从原发性组织（primary tissues）、胚胎干细胞（embryonic stem cells）或多能干细胞（pluripotent stem cells）具有自我更新和自我组织能力，保持与原始组织或器官相似的外观和功能，故能模拟其相对应的体内（in vivo）器官环境。利用类器官可观察人体器官发育过程，例如结肠、胰腺、脑、肾和牙齿的器官形成。同样地，类器官也能模拟癌症的形成与进展，此类的类器官为肿瘤类器官。

肿瘤类器官生成及应用

近年来，许多研究团队也建立前列腺癌、肝癌、胃癌、乳癌、大肠直肠癌、肾脏癌、胰癌等肿瘤类器官，应用于癌症基因体学、药物反应和药物敏感性测试等研究。肿瘤类器官的建立方式会因肿瘤类型而有所差异，通常研究人员可透过酶反应或机械式外力将从患者的肿瘤组织消化成为小块然后嵌入基质中，胶原蛋白和基质胶为产生类器官的常用基质。然后，还需要特定的生长因子和分化调控因子提供肿瘤中的间质讯息传递（mesenchymal-based signals），例如表皮生长因子、纤维母细胞生长因子10 （一种分裂刺激素mitogens ）、能增强增强 Wnt 讯息传递的 Rspo1、能抑制 BMP 讯息传递的Noggin、Wnt3a、菸碱酰胺（nicotinamide）等。

与动物模型不同，肿瘤类器官来源可选自人类，并且由于它们的 3D 结构，能再现器官发育并保存肿瘤微环境，除了细胞与细胞之间的交互作用之外，它能再现细胞和基质之间的交互作用，使得它比 2D 模型具有优势。这一步对于肿瘤基因体定序以及抗癌药物测试至关重要，因为其定序准确度和药物效率不仅取决于目标，还取决于肿瘤环境。此外，与细胞培养相反，肿瘤类器官结构在许多遗传和生理上保持稳定。

cancer cell

因此，借由肿瘤类器官能模拟各式各样的癌症形成和临床状况，也能在不受造血细胞、间质细胞或免疫细胞污染，能直接观察癌症进展、接受治疗以及治疗后的基因体变化。也能在短时间进行大规模药物筛查和潜在诊断性生物标记的评估，不仅能帮助医师能更精准、更快速找到对患者最有效的疗法与用药，更能减少患者的冗长试验和错误测试，推动癌症个人化治疗的进展。

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创造肿瘤微环境及其数据库

虽然肿瘤类器官的临床应用能大大帮助医师和患者，但它们其实并不便宜并且非常耗时。另外一个重要的限制是它们缺乏一些体内存在的重要细胞，例如纤维母细胞（fibroblasts）、内皮细胞（endothelial cells）、免疫细胞和神经细胞。为了克服这一限制，相关研究人员正在努力与其他细胞类型共同培养类器官，以产生更“肿瘤生理”的微环境，并研究的细胞与细胞之间的交互作用。

除此之外，应收集来自不同阶段的多种肿瘤类器官进行记录与编排，建立肿瘤类器官数据库，进而分析肿瘤的生物标记、患者的遗传图谱以及对药物的反应。

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文/Parker Yang

参考资料：
1. Natalie de Souza. Nature Methods 15, 23 (2018); Published03 January 2018.
2. Muthuswamy SK. Cell Stem Cell. 2018 Mar 1;22(3):290-291.
3. Anil KR, et al. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2018 Mar; 5(3): 289–298.
4. Mebarki M, et al. Drug Discov Today. 2018 Feb 8. pii: S1359-6446(17)30468-3.
5. https://www.news-medical.net/life-sciences/Applications-of-Organoids.aspx