基因線上票選 2021 年度精選 3 大技術，主題涵蓋 mRNA 技術、基因編輯、以及細胞療法。本篇介紹細胞療法中，顛覆癌症領域的 CAR-T 與具備龐大量產潛力的 iPSC 療法，一探國際細胞治療產業概況與未來趨勢。
中國核准第 1 款 CAR-T 療法，Yescarta 拔頭籌
中國國家藥品監督管理局（NMPA）終於核准第一款 CAR-T 療法 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）用於二線治療復發與難治大型 B 細胞淋巴瘤（relapsed or refractory large B-cell lymphoma）患者，適應症也包含瀰漫性大型 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性縱膈腔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）、重度 B 細胞淋巴瘤，以及從濾泡淋巴瘤引發的 DLBCL 。
該療法是全球繼諾華（Norvatis）Kymriah 之後第二個核准的 CAR-T 療法，Yescarta 分別在 2017 年與 2018 年取得美國 FDA 與歐盟 EMA 核准。
美 FDA 僅核准 5 款 CAR-T 療法
目前，FDA 僅核准 5 款 CAR-T 療法，分別為必治妥施貴寶 (Bristol Myers Squibb, BMS ) 的 Abecma （idecabtagene vicleucel）與 Breyanzi （lisocabtagene maraleucel）、吉立德 (Gilead) 的 Tecartus（brexucabtagene autoleucel）和 Yescarta（axicabtagene ciloleucel），以及諾華 (Novartis) 的 Kymriah。
全球第一個 BCMA CAR-T 細胞療法獲美 FDA 核准- ABECMA
儘管目前已有多項多發性骨髓瘤（multiple myeloma）藥物，但仍因復發率高與多線治療後不斷遞減的反應率，該疾病被視為難以治癒的重症。
必治妥施貴寶於 2021 年 3 月宣布，與 Bluebird Bio（Bluebird）共同研發的第一個標靶 B 細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）的 CAR-T 療法 Abecma（idecabtagene vicleucel）獲美國 FDA 核准治療 4 線以上復發或難治型多發性骨髓瘤成年患者。
Abecma 主要結合多發性骨髓瘤癌細胞普遍表現高的 BCMA 蛋白，促使癌細胞死亡。由患者的血液中分離取得 T 細胞，使用編碼 BCMA 抗原受體的慢病毒載體對 T 細胞進行修飾，使 T 細胞表面表現 BCMA 受體。治療前，多發性骨髓瘤患者先接受 2 種化療藥物，以殺死患者體內現有的 T 細胞，隨後將 Abecma 輸注回患者體內，該 CAR-T 就開始尋找並殺死表現 BCMA 的細胞。
在二期臨床試驗， Abecma ORR 達到 72%，中位數反應時間至 11 個月；FDA 根據第 2 期臨床試驗 KarMMa 的正向結果核准該療法上市。
必治妥施貴寶也成為唯一擁有 2 個標靶不同位點核准 CAR-T 療法的生技企業，包括能標靶 BCMA 位點的 Abecma，與，可治療二線以上多種類的大 B 細胞淋巴癌（LBCL）的 Breyanzi（標靶 CD19）。
Kite 細胞療法攜手 OBT，找出癌症新標靶
在美國 FDA 核准 ５ 個 CAR-T 療法中，Kite 擁有其中 2 個標靶 CD-19 的 CAR-T，分別是 TECARTUS（brexucabtagene autoleucel）和 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。前者主要治療復發或難治性被套細胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma, MCL），後者主要治療復發或難治性 DLBCL 和原發性縱隔 B 細胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma, PMBCL）。
英國公司 Oxford BioTherapeutics 與 Kite 合作，為透過 OGAP 平台開發抗體藥物複合體（antibody-drug conjugates, ADC）與癌症免疫療法（IO）產品。
ADC 是一種能透過連接鏈（Linker）將擁有細胞毒性的小分子藥物或標靶藥物與抗體連結在一起的藥物。用藥後，抗體即能透過標靶特定細胞上的病原，驅動小分子藥物進行高特異度的攻擊，不僅能降低癌細胞對抗體的抗藥性，也可以增加治療功效。
由於 ADC 具備比其他藥物更高的技術門檻，目前僅 10 項 ADC 藥物取得美國 FDA 核准，這些公司包括了 Seagen、Daiichi Sankyo 、ADC Therapeutics、羅氏( Roche)、Gilead Science、 Glaxo SmithKline、 Mersana Therapetuics、 艾伯維( AbbVie )、ImmunoGen、 賽諾菲 (Sanofi)。
探索成因到研究開發藥物一條龍－誘導性多功能幹細胞（iPSC）療法
相較於目前上市的 CAR-T 細胞療法，需要從患者自身的血液中分離淋巴細胞，必須在體外經過複雜的製備過程後再將被分離的細胞回輸患者體內，難以標準化生產， iPSC-NK 細胞療法的核心優勢在於可無限增值的誘導性多功能幹細胞（Induced pluripotent stem cell，iPSC），具備大規模生產潛力。
iPSC 可用於探索疾病發生和惡化的原因，開發和測試新的藥物和療法，並且可望治療以前無法治癒的疾病。
目前開發 iPSC 療法的公司有 Cynata Therapeutics、Aspen Neuroscience、Avery Therapeutics、I Peace、Fujifilm Cellular Dynamics、拜耳(Bayer，收購 BlueRock Therapeutics）、Citius Pharmaceuticals、Fate Therapeutics、TreeFrog Therapeutics、Shoreline Biosciences（Shoreline） 等。
中國百濟神州與 Shoreline 合作，透過 Shoreline 的 iPSC 衍生的自然殺手細胞（NK）技術與他們的臨床前研發和臨床開發能力，來開發並商業化一系列自然殺手細胞細胞治療各類惡性腫瘤的新療法。
不僅如此，攜手 Oxford BioTherapeutics 的 Kite 公司也與 Shoreline 合作開發一系列血液惡性腫瘤新型同種異體候選療法。最初將著重於 CAR-NK 開發，Kite 可以選擇擴大合作範圍，包括 iPSC CAR 巨噬細胞的計劃。
未來，透過誘導多能幹細胞（iPSC）分化和基因編輯技術，不僅可以設計開發同種異體即用型、標準化標靶的 NK 細胞、巨噬細胞療法，治療癌症和其他嚴重疾病，還可以運用在多種不可逆的神經疾病，如由 iPSC 所分化而成的多巴胺神經元，增加多巴胺神經元移植後治療效益；或是運用 iPSC 細胞培養出大腦類器官，可以簡要地模擬患者腦部構造，也更能精準觀察症狀初期的疾病特徵，提高額顳葉型失智的早期確診比率。
更多基因線上 2021 年度回顧文章請見：國際生醫 10 大事件、FDA 新藥核准重大里程碑、基因編輯、mRNA 疫苗進展，基因線上也將彙整年度 IPO、M&A，請持續鎖定關注！
延伸閱讀：癌症治療劃時代突破！個人化 CAR-T 顛覆癌症醫療！©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
