新型 CAR-T 细胞活性开关? 抗血癌更安全?

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CAR-T 细胞是透过从患者体内收集免疫 T 细胞并在实验室中对其进行重新编程而产生的。当 CAR-T 细胞重新输送至患者体内后,能辨识体内癌细胞的表面蛋白,进行攻击。然而,CAR-T 细胞不受控制的增殖有时会触发细胞激素释放症候群(cytokine release syndrome, CRS),然后进一步过度发炎反应、微血管渗漏、凝血连锁反应等,严重时会导致器官受损和脑肿胀,甚至危及生命。对此科学家也在积极透过改造 CAR-T、加入细胞激素抑制剂等方法,来解决这棘手的副作用。

丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和麻省总医院癌症中心(Mass General Cancer Center)开发出一种能控制 CAR-T 的开关(ON & OFF)。在 CAR-T 上贴上“标靶蛋白降解”标记,被标记的 CAR 蛋白会在治疗期间降解,进而阻止 T 细胞辨识癌细胞,可望降低 CRS 风险。相关研究结果刊登于《Science Translational Medicine》。

该研究团队表示,由于 CAR 蛋白是由这些工程改造的 T 细胞连续制造的,因此在治疗后,新的 CAR 蛋白会累积并恢复 T 细胞的抗肿瘤功能。转换系统将来可能会允许患者暂时中止其 CAR-T 细胞治疗,以防止短期毒性,并且仍保留长期治疗癌症的作用。

另外,开启的 CAR-T 细胞可以增加多发性骨髓瘤药物 Revlimid(lenalidomide)抗肿瘤的协同作用。Lenalidomide 主要透过招募 E3 泛素连接酶(ubiquitin ligase)来标记特定细胞中的目标蛋白,以便随后降解,达到对抗肿瘤的效果。

由此上述结果得知,可切换细胞疗法可能会允许患者同时使用其他疗法,以适应每天的 CAR-T 细胞表现活性,以减少毒性。

最后,他们也表示在未来将持续透过更多种的药物开发出能控制 CAR-T 的开关,甚至能开发出越来越复杂的细胞疗法。

延伸阅读:抗 IL-6 先发治疗降低严重 CRS!CAR-T 抗血癌更安全?

参考资料:
1. Science Translational Medicine  06 Jan 2021: Vol. 13, Issue 575, eabb6295. DOI: 10.1126/scitranslmed.abb6295
2. https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2021/scientists-create-on-off-switches-to-control-car-t-cell-activity/

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