在真核生物中，RNA 聚合酶II（RNA polymeraseⅡ,Pol II ）负责调控 DNA 转录成 mRNA 的过程，其中以 RNA 聚合酶II 的最大亚基——羧基末端结构域（carboxyl-terminal domain, CTD）扮演相当重要的角色。
CTD 由 7 个胺基酸（-Tyr1-Ser2-Pro3-Thr4-Ser5- Pro6-Ser7-，缩写为 Y1S2P3T4S5P6S7）的高度保守重复序列所组成。在转录起始阶段时，转录因子 TFIIH 的激酶CDK7（酵母菌为 Kin28）使 Ser7和 Ser5 磷酸化。接着，磷酸化的 Ser5（pSer5）招募 CDK9（酵母菌为 Bur1） 使 Ser2 磷酸化，进入转录的延长阶段，而 Ser7、Ser5 和 Ser2 的连续磷酸化在 RNA 聚合酶II 调控作用中非常普遍。再来，Thr4 的磷酸化似乎会选择性地调控特定类型基因的转录作用，但详细机制仍不清楚。
近日，美国威斯康辛大学麦迪逊分校（University of Wisconsin, Madison）生物化学所的 Aseem Z. Ansari 教授从Pol II 上不同的激酶结构组中鉴定出 10 种新的 Thr4 激酶，并且发现在延长阶段时，磷酸化的 Ser2（pSer2） 招募最活跃的激酶 Hrr25 来磷酸化 Thr4，最后招募终止因子（termination factor）Rtt103 来调节非编码 snoRNA 的转录作用。
该研究团队借用“组蛋白符码假说*”（histone code hypothesis），证明 Hrr25 是一种“读者 – 作者”的激酶。它“读取”先前放置的磷酸化 CTD 标记，随后“写入”其他标记，进而对延长的 Pol II 的 CTD 信息进行顺序编码，最后实现时间编码。
由过去文献指出，Hrr25 被认为与 DNA 修复蛋白的转录生成和核糖体生成有关。该研究团队在含有丰富参与核糖体生成的基因体中，观察到 Hrr25 高度表现，且与 Rpb3 占据极密切相关。接着，在他们抑制 Hrr25 表现时，也观察到核糖体生成的基因中 Pol II 占据率显著降低。他们也进一步指出其调控机制，在 Pol II 上 Hrr25 介导的 pThr4 标记的位置能调节核糖体蛋白的转录和丰度，而 Hrr25 介导的核糖体亚基的磷酸化可以调节转译机制的组装。
其他 Thr4 激酶是否与其他 pThr4 的基因类型特异性作用相关仍然有待该研究团队进一步研究与观察，包括磷酸盐代谢、剪接或 M 期进展。
最后，Ansari 教授表示，透过“不可逆地敏感化（irreversibly sensitizing）”的第二种激酶证明他们的结构导向化学遗传方法（structurally guided chemical–genetic approach）能合理地应用于标靶其他激酶以探索其在体内的功能。
延伸阅读：2018唐奖生技医药奖 蛋白质磷酸化临床应用获殊荣*组蛋白符码假说由 C. David Allis 提出，认为不同组蛋白上面不同的修饰基团不仅会互相影响，而且彼此不同的组合可以决定不同的染色质组态。因此，各种不同专一性的 HAT、HDAc、HMT，再加上磷酸化酵素，各自能加上或移除自身负责的基团，为染色质进行不同的修饰，于是能排列组合出好多不同的样态。
参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/s41589-018-0194-1
2. https://www-nature-com.er.lib.ncku.edu.tw/articles/s41589-018-0201-6
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：service@geneonlineasia.com
