回顾近 20 年药物研发进程，过去以小分子药为重心的药物市场，逐渐转移到生物药开发，例如近年 FDA 核准的药物中，生物药类别便以单株抗体为发展主轴。随着生物药研发技术演进，近年兴起的细胞治疗号称“活的药物”，更是直接将细胞当作治疗途径，在生物活性和制程上都较传统药物复杂许多。
“‘细胞治疗’是一门绝对新兴的科学，不只是新瓶装旧酒，它一定会发展成产业，但同时需要更严谨的科学验证 。”林泰元教授说道。
林泰元教授任职台大药理所，同时是台湾细胞医疗协会理事长、台湾药理学会秘书长、台湾干细胞学常务理事，也曾任台湾干细胞学会秘书长，目前也是亚洲细胞医疗组织（Asian Cellular Therapy Organization, ACTO）委员，具有细胞治疗学术研究的专业背景与推动台湾产业进展的双重经验。基因线上独家专访林泰元教授，深入剖析细胞治疗的发展现况与将来趋势。
BIO Asia-Taiwan 2021 焦点：全球细胞疗法发展现况？细胞疗法困境：细胞与人体互动基础资讯不足、制程条件挑战
细胞是构成生命的最基本单元。尽管生命科学知识不断进展突破，林教授开宗名义就说道，“细胞治疗现在仍处在非常原始的分析方式”，首先，以细胞治疗的应用性来说，传统药物如小分子药及生物药，可以透过化学制程或基因工程、蛋白质工程等方式合成产出。
对比之下，细胞是无法合成出来，完全仰赖捐赠（donor），“细胞”不像传统药物在生物体中具有明确 “one-molecule, one-target” 对应可以清楚阐述 MOA（Mechanism of action），其代谢途径也缺乏扎实的药理学知识与资讯，因此细胞治疗的作用机制在活体内可以说是个黑箱作业。
又以细胞制备的制程条件而言，体外培养很难真实模拟细胞在人体的生长环境，现行技术也无法分析细胞与细胞之间复杂的微环境（micro-environment）互动。
以骨髓移植为例，骨髓移植为行之有年的血液性疾病细胞疗法，但治疗族群中会出现相当程度急性免疫排斥反应，至今仍没有处置急性移植体抗宿主反应（graft versus host disease, GVHD) 的有效策略。面对新兴的各类细胞治疗，若没有发展出新的研究工具更透彻追踪细胞作用机机转，细胞治疗无法走得稳当长远。
细胞治疗主要运用细胞形式
目前细胞治疗绝大多数取自人体不同种类的成体干细胞（adult stem cell, ASC），少部分临床试验利用胚胎干细胞（embryonic stem cell, ESC）以及诱导性多功能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSC）。
- 成体干细胞：取自个体发育后的骨髓、脂肪组织、脐带与胎盘组织，其挑战是细胞量稳定与安全的扩增，已达到临床使用的规模，目前已在国际间已形成初具规模的细胞产业。
- 胚胎干细胞：分化能力强、分化路径也较难掌控，因此在临床试验上多会在体外培养至较稳定阶段后，再置入人体中进行治疗。
- 诱导性多功能干细胞：透过基因修饰，使已分化完成的体细胞还原回到分化前的干细胞，但基因调控的安全疑虑高，因此主要用于药物筛选或者建立细胞模型。
而在癌症治疗领域的新兴产品 CAR-T 疗法，则是透过基因修饰，将能够辨识癌细胞的单株抗体结构结合至 T 细胞表面，例如：强化 CD19 受器，细胞改造后回输患者体内便可以引导 T 细胞追踪、毒杀癌细胞。CAR-T 疗法目前多应用血液性癌症为主，在实体肿瘤的治疗上仍有许多挑战。
细胞治疗为优先选项？治疗的最后堡垒？
随着全世界核准的细胞治疗数目逐渐增加，林教授提醒，看待细胞疗法仍须保持谨慎，而评估细胞疗法的安全性有 3 个主要原则。首先，细胞不具有致肿瘤性（oncogenicity）。其次，确保细胞回输至体内后，不会引起免疫排斥与细胞激素风暴（cytokine storm）反应。第三，改造后细胞不会产生脱靶效应副作用。
没有一种药物是绝对安全的，即使现阶段仍为治疗主流的小分子药及蛋白质药，也会有副作用。因此在治疗选择上，揭露治疗益处与风险以作为使用者评估的依据，是关键环节。
“当没有其他治疗选项时，细胞治疗的应用可以考虑加速 ，这可以称为 unmet medical need；当已有标准疗法时，细胞治疗的使用就要更严谨，但我们现在的细胞治疗使用不尽然是如此。”，林教授指出现今细胞治疗发展矛盾的现象。在一些难治疾病上，细胞疗法克服了过去的治疗困境，但细胞疗法制程相当复杂，理想状况应建立在 “right cell, right patients” 的基础才能发挥适当功效。
难达产业规模？临床应用限制多、欠缺商业化模式
和一般药物产业相比，细胞治疗的市场独占性仍有相当条件需克服。举例而言，FDA 于 2010 年核准 Provenge 治疗转移性摄护腺癌，Provenge 即是一种免疫细胞疗法。在还没有其他可匹配的药物选项出现之前，Provenge 细胞疗法一支独秀，但后来有着相同标靶的小分子药物 Zytiga 上市，Provenge 很快就被取代。
在考量临床使用的方便性与药物价格条件下，细胞治疗现阶段仍难占有绝对的优势：小分子药物一旦取得药证，其在制备过程便完全由药厂负全责。
然而细胞治疗产品，产业链紧密结合生产单位以及临床机构，因为捐赠者只能经由临床端提供细胞，交由生产单位扩增、培养之后，再回临床端施行治疗。因此生产单位以及临床机构在细胞制备过程、以及后续治疗的责任归属上，都很难一刀划分，这是细胞治疗要导入临床应用的一大挑战。
细胞治疗产业另一项挑战，是开发稳定的细胞制程。细胞制备不像小分子药物的合成路径多样化，不同的细胞制程即产出不同的产品。例如量产异体细胞是产业化的核心，在兼顾扩增细胞培养放大倍率同时，更要能维持细胞继代培养品质与安全性，无法维持稳定细胞品质会产生相当高的治疗风险。
新兴基因及细胞疗法的商业化策略？（基因线上国际版）台湾细胞治疗的关键分水岭
健全的法律支持是发展细胞治疗产业的基础。回顾台湾相关法规，可以看出从 2014 年以来才有明显进展，林教授特别介绍这段关键转变历程，与国际间细胞治疗学会的成立有关。
尽管台湾早在 2005 年成立台湾干细胞学会，致力推动基础研究到细胞治疗的临床应用，但初期进展相当有限。同时期，日本学者下坂皓洋（Akihiro Shimosaka）带领一批细胞治疗专家成立亚洲细胞疗法组织（ACTO），集结了亚洲地区的研究动能。2013 年敲开台湾细胞医疗的入门砖，是 ACTO 于新竹国家卫生研究院举办第三届年度论坛，食品药物管理署政策专家也受邀参加，会中见证日本、韩国先进的细胞疗法成果，之后开始积极推动国内再生医疗法逐年修正。
细胞疗法目前多应用于个人化疾病的小众治疗，因此核心技术格外需要坚实的智慧财产权跟进，才有可能形成稳定的商业模式。同时，天然“细胞”有别于过去的合成药物，势必需要构思一套新的专利保护形式。
不论从疗效验证或者临床应用的角度来看，细胞医疗都仰赖法律支持才可进行。过去台湾细胞治疗产业多只能依循法律位阶较低的片段法源，近年政府陆续推动相关修法，其中卫福部所推动的《再生医疗发展法》，作为最新的再生医疗母法以及相关的《再生医疗施行管理条例》与《再生医疗制剂管理条例》可以说是台湾细胞治疗过去 10 多年以来最重要的立法工程，借此将能进一步串连台湾再生医疗产业链，也提供患者更多样治疗选择。
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