全方位基因檢測發展迅速，開展個人化癌症醫療新篇章

美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會是全球腫瘤學研究及治療領域的年度盛事。在 2023 年的會議中，專精於次世代基因定序（Next Generation Sequencing，NGS）的定序龍頭 Illumina 也向全球專家分享旗下的基因定序方案如何在腫瘤檢測上實現全面基因體分析（Comprehensive Genomic Profiling，CGP），並且向台灣、印度等地的醫生和研究人員提供相關技術，並協助他們進行多項臨床研究，成果也有在會議期間發表。

CGP 是一種創新的泛癌基因檢測概念，利用次世代定序技術，一次檢測數百個基因，幾乎涵蓋主要的基因變異種類（單核苷酸變異、嵌合體、拷貝數變異、融合或剪接變異），從而為醫療人員提供臨床治療指引。目前這種技術已逐漸成為國際癌症治療的新趨勢，在台灣的應用也越來越廣泛。

基因線上非常榮幸邀請到新北市立土城醫院血液腫瘤科謝佳訓教授級主治醫師接受專訪。訪談中謝醫師分享了對 2023 ASCO 年會中與 CGP 相關的新研究數據和發現，也提到這些成果對台灣個人化癌症醫療發展的重要意義。

ASCO 2023：實體腫瘤治療研究進展快速（基因線上國際版）

癌症檢測技術持續進步，ASCO 年會成果意義深遠

謝醫師首先提到，每年的 ASCO 會議都可以見證癌症基因檢測技術的快速發展，從多基因檢測逐步進展到 CGP。儘管依舊有專家憂慮成本效益問題，但隨著個人化醫療的重要性與日俱增，這種能涵蓋更多基因的新技術不論是在 ASCO 還是 ESMO（歐洲腫瘤學學會）也開始獲得認同。以肺癌為例，目前已有明確證據支持採用 CGP 能夠為病人提供更好的治療選擇，同時讓他們有更多機會參與臨床試驗。尤其對於後者，當全球的政府醫療單位都面臨資金不足的困境，藥廠跟臨床試驗就是讓病患能夠接受新療法的重要途徑。如果可以由政府主導，利用這種新技術作為癌症診斷之後的第一線工具，找出更多有助癌症治療的基因，就可以把這些基因集合在一起，組成一個可供臨床試驗的新群組（Cohort）。當然民眾仍可選擇標準的治療方法，但如果他們選擇參與臨床試驗，政府其中一部分的醫療花費將由負責單位負擔，既可以幫助政府節省開支，也可以讓藥廠或研究機關更有效率地招募到足夠的受試者，共創雙贏的局面。

謝醫師認為借助全面基因檢測，許多基因在各癌症別中扮演的角色愈加明確，以往許多被列為「未知意義的變異」（Variant of uncertain significance），因應研究證據不斷累積而有可能被重新歸類為「第一類」變異（Category 1，意即具致病性變異），逐漸出現了只針對有明確療效藥物的特定基因檢測方式（稱為 Targeted panel）。但也因為臨床研究成果不斷進步，檢測的策略會經常改變。舉例而言，過去因為沒有相應藥物加上成本方面的考量，故這些 Targeted panel 的基因檢測並未包含這些新研究發現的基因標的。最近因為發現 MET 外顯子 14 基因跳躍（MET exon 14 skipping）和 NTRK 融合變異在肺癌病患中的藥物療效越來越明確，繼而將這兩個基因也納入新的 Targeted panel 檢測的範圍，也就是說隨著時代演進，每個癌症該檢測的基因應該會越來越多。

綜合上述考慮，腫瘤科專家多半傾向患者接受全面基因檢測，而不建議僅針對目前有治療證據的基因進行聚焦範圍的檢測（Targeted panel），除非最大考量是經濟因素。另外這種創新技術未來也有望成為一個統合研究資源跟臨床投藥資訊的良佳方法，隨著基因檢測持續發展，將會有越來越多的新藥湧現，也可以幫助醫師實現精準投藥或獲得機會參與新一代藥物的臨床試驗。他說：「醫療的世界進展真的很快，所以我們沒辦法跟隨一個不改變的 Guideline（指引），那現在的 Guideline 也會越來越更新，而在 ESMO 跟 ASCO 等這些大會裡面，就是提供這些重要的更新。」

成功案例推動醫療改革

Illumina 在 2023 ASCO 年會中發表了兩項重點研究，利用旗下的 TruSight Oncology 500（TSO 500）癌症基因檢測套組，在印度和台灣推動 CGP 應用於癌症醫療。其中一項是在印度進行檢測，找出可用於臨床的生物標記，以及可作為藥物治療標的（Druggable）的基因突變，從而改善治療效果。另一項研究則是由臺北榮民總醫院黃其晟醫師團隊負責，對臺灣乳腺癌患者進行全面基因組分析，辨別出可以接受例如 PARP 抑制劑、免疫檢查點抑制劑（Immune checkpoint inhibitor）、酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor）等新式療法治療的三陰性乳癌（Triple-negative breast cancer）患者。

謝醫師指出，這些成功案例對於臺灣的腫瘤醫療領域具有啟發性。他說：「大部份臺灣的醫師是跟隨美國的 NCCN Guideline。所以在 ASCO 發表的成果雖然還沒有被納入指引，但都是大型的臨床試驗結果，是醫學上得到認可的突破性進展。於是隨著醫師將這些成果帶到癌症治療之中，就會臨床實踐帶來改變。」

有鑑於癌症基因檢測成本高昂，健保給付的議題無疑是一大挑戰，而隨之而衍生的就是政府政策和預算（GDP 占比過低）的問題。謝醫師以日本、韓國等地為例，台灣主管單位在癌症治療相關的健保給付往往比這些國家來得捉襟見肘，所以來自學界及醫界的建議有助於對健保系統提供科學證據，推動健保改革。

謝醫師認為目前在這方面做的比較好的是荷蘭，這個歐洲小國的特別之處在於臨床試驗可以連結到健保，只要有重大影響力、效果顯著的試驗，國家都會願意提供為期一年的用藥和金錢資助，只需在測試完成後再回顧效果即可。英國在這方面的制度也相對完善，例如國家健康與照顧卓越研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）也開始提供類似服務，與基因定序結果相關藥物皆可優先給付。謝醫師指出這種安排或許可以減少人為審核太慢所帶來的壓力，但歸根究柢，台灣政府對相關議題的重視程度，以及願意投入資金的比例仍舊是關鍵所在。

落實新一代基因檢測，推動個人化癌症醫療

談到新一代基因檢測對制訂個人化癌症醫療的重要性，謝醫師就以他曾主治的乳癌病患為例作解釋。該病患起初是 HER2 陰性、荷爾蒙受體陽性，一直都是採用荷爾蒙療法。可是後來病患的狀況出現變化，考慮到她已經長時間接受荷爾蒙療法，謝醫師擔心她會出現與抗藥性相關的基因突變，於是就為病患做基因檢測。結果發現病患果然出現了荷爾蒙受體（ESR1）基因突變，意味著她不應再使用原有健保給付的荷爾蒙療法，而應該接受另一種自費療法。基因檢測讓他取得更充足的證據（ESR1 突變），從而有信心與病患解釋狀況，讓病患願意接受新療法。當然，臨床上也經常會遇到有檢測出結果卻沒有成熟藥物的案例，這屬於人類科學的限制，但都會提供未來進步的動力。因此儘管如此，全面基因檢測依舊能讓腫瘤科醫師在制訂治療方案時更有依據。

接下來謝醫師也表示，另外一個案例的獨特之處除了出現與抗藥性相關的變異之外，病患的腫瘤是屬於「HER2 基因低度表達（HER2-low）」的類別，過去歸類於不該使用 HER2 標靶類藥物的族群。然而根據在 ASCO 年會中發表的最新研究 DB04（DESTINY-Breast04），發現此類乳癌也可以用針對 HER2 的抗體藥物複合體（ADC）標靶新藥 Enhertu 來治療。所以隨著基因檢測技術的進步，既可以辨識出以傳統檢測方式無法鑑別的腫瘤，也為醫師提供更多證據，幫助提高用藥的決策品質。

當研究人員和醫師獲得的基因資訊愈趨多元與完整，的確是可以找出更多不同的基因組合。可是隨著檢測基因大幅增加，解讀訊息的難度也會隨之大增。值得留意的是，基因定序的原始報告，無法直接提供相關用藥資訊，因此以精準醫學導向討論治療方案的「分子腫瘤委員會（Molecular Tumor Board，MTB）」，搭配生物資訊學（Bioinformatics）專家組成的跨領域團隊（Multi-disciplinary team）將顯得格外重要，透過對 NGS 數據進行二級和三級分析，梳理歸納可執行的臨床治療建議，協助醫師更容易的擬定治療策略。然而，謝醫師也提到目前台灣在數據判讀方面存在人才相較缺乏，所以未來還是需要努力培養相關領域的人才，才能因應國際的步伐。

如何訂製適合當地的給付方式仍是一大挑戰

謝醫師認為，要在台灣進一步推動新一代基因檢測技術應用於癌症醫療，政府預算和法規都會構成挑戰。然而對台灣而言，比較特別的挑戰源自全民健保法規，限制了如政府仿效美國聯邦健保的「共同支付」（Copay，即是病人需要負擔部分醫療開支）制度的可能性，目前台灣只有「全部給付」或「全部不付」兩種選項。CGP 納入健保與制度的調整將會是極為重要的一環。謝醫師認為一方面應盡可能發展其臨床治療應用，可學習日本與韓國先從部分癌種開始進行補助，另一方面也建議健保署逐步開放給付，並隨著基因定序的研究新發現，擴展治療給付的範圍。面對預算不足的難題，一來可以考慮尋求慈善團體或基金會的協助，二來也可以由政府向定序公司進行大規模採購以降低檢測成本。

組織與液態活檢雙管齊下，開展癌症檢測治療新篇章

談到未來展望與可行研究方向，謝醫師表示全面基因檢測的核心原理奠基於次世代定序，其應用範圍將不僅限於 DNA，亦可延伸至 RNA，包括小 RNA 定序（Small RNA sequencing）和非編碼（Non-coding）RNA 定序等。另外除了常用的實體組織活檢（Tissue biopsy）之外，血液、肋膜積水（Pleural effusion）、腦脊髓液（Cerebrospinal fluid，CSF）、尿液、糞便等液體樣本進行的液態活檢（Liquid biopsy），也是癌症早期偵測與診斷的重要途徑。

最後，謝醫師強調次世代定序技術還可以應用於微生物（Microbiota）菌相分析，例如腸道菌群或環境菌種等。全基因體關聯分析（Genome-wide association study，GWAS）則可描繪不同個體的先天基因輪廓，有助於回答是否具容易罹患特定癌症的傾向、免疫治療的效果如何，帶有 BRCA（遺傳性乳癌基因）變異與否等問題。借助全面基因檢測，醫師和病人能同時整合從體細胞系（Somatic）與生殖細胞系（Germline）所得的基因資訊。在不遠的未來，透過組織活檢與液態活檢雙管齊下，將有望落實更精準完善的癌症診斷。

總結整個訪問，謝醫師對 CGP 技術的未來發展抱持樂觀態度。隨著新一代癌症篩檢套組應用日漸普及，加上健保署於 2023 年 7 月底宣布將從 2024 年第二季起將 NGS 檢測納入健保給付，台灣的癌症精準醫療將有望邁入新篇章，嘉惠更多癌症病患，提升醫療品質與患者體驗。

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