全方位基因检测发展迅速，开展个人化癌症医疗新篇章

美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会是全球肿瘤学研究及治疗领域的年度盛事。在 2023 年的会议中，专精于次世代基因定序（Next Generation Sequencing，NGS）的定序龙头 Illumina 也向全球专家分享旗下的基因定序方案如何在肿瘤检测上实现全面基因体分析（Comprehensive Genomic Profiling，CGP），并且向台湾、印度等地的医生和研究人员提供相关技术，并协助他们进行多项临床研究，成果也有在会议期间发表。

CGP 是一种创新的泛癌基因检测概念，利用次世代定序技术，一次检测数百个基因，几乎涵盖主要的基因变异种类（单核苷酸变异、嵌合体、拷贝数变异、融合或剪接变异），从而为医疗人员提供临床治疗指引。目前这种技术已逐渐成为国际癌症治疗的新趋势，在台湾的应用也越来越广泛。

基因线上非常荣幸邀请到新北市立土城医院血液肿瘤科谢佳训教授级主治医师接受专访。访谈中谢医师分享了对 2023 ASCO 年会中与 CGP 相关的新研究数据和发现，也提到这些成果对台湾个人化癌症医疗发展的重要意义。

ASCO 2023：实体肿瘤治疗研究进展快速（基因线上国际版）

癌症检测技术持续进步，ASCO 年会成果意义深远

谢医师首先提到，每年的 ASCO 会议都可以见证癌症基因检测技术的快速发展，从多基因检测逐步进展到 CGP。尽管依旧有专家忧虑成本效益问题，但随着个人化医疗的重要性与日俱增，这种能涵盖更多基因的新技术不论是在 ASCO 还是 ESMO（欧洲肿瘤学学会）也开始获得认同。以肺癌为例，目前已有明确证据支持采用 CGP 能够为病人提供更好的治疗选择，同时让他们有更多机会参与临床试验。尤其对于后者，当全球的政府医疗单位都面临资金不足的困境，药厂跟临床试验就是让病患能够接受新疗法的重要途径。如果可以由政府主导，利用这种新技术作为癌症诊断之后的第一线工具，找出更多有助癌症治疗的基因，就可以把这些基因集合在一起，组成一个可供临床试验的新群组（Cohort）。当然民众仍可选择标准的治疗方法，但如果他们选择参与临床试验，政府其中一部分的医疗花费将由负责单位负担，既可以帮助政府节省开支，也可以让药厂或研究机关更有效率地招募到足够的受试者，共创双赢的局面。

谢医师认为借助全面基因检测，许多基因在各癌症别中扮演的角色愈加明确，以往许多被列为“未知意义的变异”（Variant of uncertain significance），因应研究证据不断累积而有可能被重新归类为“第一类”变异（Category 1，意即具致病性变异），逐渐出现了只针对有明确疗效药物的特定基因检测方式（称为 Targeted panel）。但也因为临床研究成果不断进步，检测的策略会经常改变。举例而言，过去因为没有相应药物加上成本方面的考量，故这些 Targeted panel 的基因检测并未包含这些新研究发现的基因标的。最近因为发现 MET 外显子 14 基因跳跃（MET exon 14 skipping）和 NTRK 融合变异在肺癌病患中的药物疗效越来越明确，继而将这两个基因也纳入新的 Targeted panel 检测的范围，也就是说随着时代演进，每个癌症该检测的基因应该会越来越多。

综合上述考虑，肿瘤科专家多半倾向患者接受全面基因检测，而不建议仅针对目前有治疗证据的基因进行聚焦范围的检测（Targeted panel），除非最大考量是经济因素。另外这种创新技术未来也有望成为一个统合研究资源跟临床投药资讯的良佳方法，随着基因检测持续发展，将会有越来越多的新药涌现，也可以帮助医师实现精准投药或获得机会参与新一代药物的临床试验。他说：“医疗的世界进展真的很快，所以我们没办法跟随一个不改变的 Guideline（指引），那现在的 Guideline 也会越来越更新，而在 ESMO 跟 ASCO 等这些大会里面，就是提供这些重要的更新。”

成功案例推动医疗改革

Illumina 在 2023 ASCO 年会中发表了两项重点研究，利用旗下的 TruSight Oncology 500（TSO 500）癌症基因检测套组，在印度和台湾推动 CGP 应用于癌症医疗。其中一项是在印度进行检测，找出可用于临床的生物标记，以及可作为药物治疗标的（Druggable）的基因突变，从而改善治疗效果。另一项研究则是由台北荣民总医院黄其晟医师团队负责，对台湾乳腺癌患者进行全面基因组分析，辨别出可以接受例如 PARP 抑制剂、免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor）、酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor）等新式疗法治疗的三阴性乳癌（Triple-negative breast cancer）患者。

谢医师指出，这些成功案例对于台湾的肿瘤医疗领域具有启发性。他说：“大部份台湾的医师是跟随美国的 NCCN Guideline。所以在 ASCO 发表的成果虽然还没有被纳入指引，但都是大型的临床试验结果，是医学上得到认可的突破性进展。于是随着医师将这些成果带到癌症治疗之中，就会临床实践带来改变。”

有鉴于癌症基因检测成本高昂，健保给付的议题无疑是一大挑战，而随之而衍生的就是政府政策和预算（GDP 占比过低）的问题。谢医师以日本、韩国等地为例，台湾主管单位在癌症治疗相关的健保给付往往比这些国家来得捉襟见肘，所以来自学界及医界的建议有助于对健保系统提供科学证据，推动健保改革。

谢医师认为目前在这方面做的比较好的是荷兰，这个欧洲小国的特别之处在于临床试验可以连结到健保，只要有重大影响力、效果显著的试验，国家都会愿意提供为期一年的用药和金钱资助，只需在测试完成后再回顾效果即可。英国在这方面的制度也相对完善，例如国家健康与照顾卓越研究院（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）也开始提供类似服务，与基因定序结果相关药物皆可优先给付。谢医师指出这种安排或许可以减少人为审核太慢所带来的压力，但归根究柢，台湾政府对相关议题的重视程度，以及愿意投入资金的比例仍旧是关键所在。

落实新一代基因检测，推动个人化癌症医疗

谈到新一代基因检测对制订个人化癌症医疗的重要性，谢医师就以他曾主治的乳癌病患为例作解释。该病患起初是 HER2 阴性、荷尔蒙受体阳性，一直都是采用荷尔蒙疗法。可是后来病患的状况出现变化，考虑到她已经长时间接受荷尔蒙疗法，谢医师担心她会出现与抗药性相关的基因突变，于是就为病患做基因检测。结果发现病患果然出现了荷尔蒙受体（ESR1）基因突变，意味着她不应再使用原有健保给付的荷尔蒙疗法，而应该接受另一种自费疗法。基因检测让他取得更充足的证据（ESR1 突变），从而有信心与病患解释状况，让病患愿意接受新疗法。当然，临床上也经常会遇到有检测出结果却没有成熟药物的案例，这属于人类科学的限制，但都会提供未来进步的动力。因此尽管如此，全面基因检测依旧能让肿瘤科医师在制订治疗方案时更有依据。

接下来谢医师也表示，另外一个案例的独特之处除了出现与抗药性相关的变异之外，病患的肿瘤是属于“HER2 基因低度表达（HER2-low）”的类别，过去归类于不该使用 HER2 标靶类药物的族群。然而根据在 ASCO 年会中发表的最新研究 DB04（DESTINY-Breast04），发现此类乳癌也可以用针对 HER2 的抗体药物复合体（ADC）标靶新药 Enhertu 来治疗。所以随着基因检测技术的进步，既可以辨识出以传统检测方式无法鉴别的肿瘤，也为医师提供更多证据，帮助提高用药的决策品质。

当研究人员和医师获得的基因资讯愈趋多元与完整，的确是可以找出更多不同的基因组合。可是随着检测基因大幅增加，解读讯息的难度也会随之大增。值得留意的是，基因定序的原始报告，无法直接提供相关用药资讯，因此以精准医学导向讨论治疗方案的“分子肿瘤委员会（Molecular Tumor Board，MTB）”，搭配生物资讯学（Bioinformatics）专家组成的跨领域团队（Multi-disciplinary team）将显得格外重要，透过对 NGS 数据进行二级和三级分析，梳理归纳可执行的临床治疗建议，协助医师更容易的拟定治疗策略。然而，谢医师也提到目前台湾在数据判读方面存在人才相较缺乏，所以未来还是需要努力培养相关领域的人才，才能因应国际的步伐。

如何订制适合当地的给付方式仍是一大挑战

谢医师认为，要在台湾进一步推动新一代基因检测技术应用于癌症医疗，政府预算和法规都会构成挑战。然而对台湾而言，比较特别的挑战源自全民健保法规，限制了如政府仿效美国联邦健保的“共同支付”（Copay，即是病人需要负担部分医疗开支）制度的可能性，目前台湾只有“全部给付”或“全部不付”两种选项。CGP 纳入健保与制度的调整将会是极为重要的一环。谢医师认为一方面应尽可能发展其临床治疗应用，可学习日本与韩国先从部分癌种开始进行补助，另一方面也建议健保署逐步开放给付，并随着基因定序的研究新发现，扩展治疗给付的范围。面对预算不足的难题，一来可以考虑寻求慈善团体或基金会的协助，二来也可以由政府向定序公司进行大规模采购以降低检测成本。

组织与液态活检双管齐下，开展癌症检测治疗新篇章

谈到未来展望与可行研究方向，谢医师表示全面基因检测的核心原理奠基于次世代定序，其应用范围将不仅限于 DNA，亦可延伸至 RNA，包括小 RNA 定序（Small RNA sequencing）和非编码（Non-coding）RNA 定序等。另外除了常用的实体组织活检（Tissue biopsy）之外，血液、肋膜积水（Pleural effusion）、脑脊髓液（Cerebrospinal fluid，CSF）、尿液、粪便等液体样本进行的液态活检（Liquid biopsy），也是癌症早期侦测与诊断的重要途径。

最后，谢医师强调次世代定序技术还可以应用于微生物（Microbiota）菌相分析，例如肠道菌群或环境菌种等。全基因体关联分析（Genome-wide association study，GWAS）则可描绘不同个体的先天基因轮廓，有助于回答是否具容易罹患特定癌症的倾向、免疫治疗的效果如何，带有 BRCA（遗传性乳癌基因）变异与否等问题。借助全面基因检测，医师和病人能同时整合从体细胞系（Somatic）与生殖细胞系（Germline）所得的基因资讯。在不远的未来，透过组织活检与液态活检双管齐下，将有望落实更精准完善的癌症诊断。

总结整个访问，谢医师对 CGP 技术的未来发展抱持乐观态度。随着新一代癌症筛检套组应用日渐普及，加上健保署于 2023 年 7 月底宣布将从 2024 年第二季起将 NGS 检测纳入健保给付，台湾的癌症精准医疗将有望迈入新篇章，嘉惠更多癌症病患，提升医疗品质与患者体验。

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