染色體不穩定（Chromosomal Instability）和表觀遺傳改變（Epigenetic Alterations）為辨認癌細胞轉移的兩大指標。一位來自於紀念斯隆．凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）的研究生 Albert Agustinus 發現因為染色體不穩定所產生的微核（Micronucleus，MCN），在細胞不斷分裂的過程中會累積可觀的表觀遺傳改變，使癌症變得更加難以治療。這份研究不僅發表在知名科學期刊《自然》（Nature）上，還為基礎科學開拓了全新且具有潛力的研究方向，也能應用於臨床護理之中。
強化亞太地區肺癌精準醫療基因篩檢：專訪後藤功一博士（基因線上國際版）染色體不穩定：基因變異的推動力
染色體不穩定是指細胞內染色體結構或數量的異常變化。正常情況下，細胞的染色體應該保持穩定的結構和數量，以維持正常的細胞功能和基因表達。然而，染色體不穩定可能導致染色體缺失、重排或增加，這會對細胞遺傳功能產生負面影響。例如，正常的人類細胞中通常含有 46 條染色體，而癌細胞可能會有多於正常數目的染色體。染色體不穩定讓癌細胞可以在分裂時製造更多的基因組合，有可能讓子細胞產生新的抗性，藉此逃過免疫細胞或藥物的攻擊。
染色體不穩定可以是遺傳的，也可能是後天的。遺傳性染色體不穩定通常與特定基因的突變或缺陷相關，這會影響到細胞對染色體結構的正確維護。後天性染色體不穩定可能來自外部因素的影響，例如輻射、化學物質或環境壓力，這些因素可能損害染色體結構或影響染色體修復機制。
表觀遺傳：基因調控的奧秘
表觀遺傳（Epigenetics）是在不改變 DNA 序列的前提下，透過某些機制引起遺傳基因表達或細胞表現型（Phenotype）變化。細胞中的表觀遺傳訊息包含 DNA、RNA 或組蛋白（Histone）上不同化學修飾，例如甲基化（Methylation）、乙醯化（Acetylation）、磷酸化（Phosphorylation）及泛素化（Ubiquitination）等，這些遺傳訊息的變化都會直接影響細胞。表觀遺傳的研究一方面對於理解生物體的發展、適應以及疾病的發生機制非常重要，另一方面也提供了新的角度來解釋基因與環境之間的交互作用，並可以更深入了解個體差異和遺傳多樣性的起源。
表觀遺傳的改變會啟動或關閉細胞中的基因，但不會修改細胞的 DNA 編碼。目前已有研究指出癌細胞表觀遺傳的改變主因為啟動子（Promotor）的甲基化，導致關鍵抑癌基因（Tumor suppressor genes，TSGs） 不表達，或是致癌基因 DNA 的蛋白質被過度修飾，增加致癌基因的表達，最終引發癌症。
染色體不穩定的隱藏威脅
微核是細胞間期（Interphase）染色體不穩定時產生的異常結構，通常是因為輻射或化學藥劑影響分裂細胞而產生。細胞中的微核非常罕見，正常情況會很快地被細胞自動清除。當有很多微核堆積在細胞中代表細胞出現嚴重問題，這種情形好發於癌細胞中。
研究指出染色體（Chromosome）被封存到微核中，會擾亂組成染色體的染色質（Chromatin）結構，而微核反覆形成並重新納入主要細胞核，經過多個細胞分裂週期後，將累積出可觀的表觀遺傳變化。這些變化導致相同腫瘤內的個體癌細胞間差異逐漸擴大。個體癌細胞之間差異越大，就越有可能產生對任何治療都具有抗藥性的細胞，使癌細胞能夠持續生存並增長。
探索癌細胞的轉移與治療新途徑
在一個實驗中，研究人員將一條模型染色體放入微核中，接著這個微核重新整合到主要細胞核中。他們比較外來的染色體與原位的染色體，而 Yael David 博士發現：「模型染色體在表觀遺傳和 DNA 方面出現了明顯的變化，表示染色體進入微細核對主要細胞核的表觀遺傳變化具有重要影響，這在癌細胞的轉移和演化中有著重要的影響。」博士也補充，這個實驗開啟了關於癌症的新興研究領域。哈佛大學（Harvard University）和丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究團隊在同一時間發表在《自然》期刊上的研究結果發現微核之外，還有染色體橋（Chromosome bridge）都會影響細胞染色體穩定性，支持了 MSK 團隊的發現。
除了發現癌細胞內部的細微變化，這項研究也為患者們提供治療新希望。表觀遺傳變化是一種可逆的基因調節形式，目前已經開發出幾類相關的藥物。研究團隊主要領導人 Samuel Bakhoum 醫學博士表示，染色體不穩定性和微細核的存在可以成為生物標記，從而幫助識別出較有可能受益於表觀遺傳修飾藥物的患者。此外，這些新發現也有望啟發其他新興癌症療法的研究。長遠來看，另一個潛在研究方向是探索如何阻止微核破裂。
David 博士表示，兩個癌症指標間的關係是基礎科學研究的新發現，未來五年將提供多個有趣的探索和潛在的臨床變化。染色體不穩定性和表觀遺傳變化是癌細胞多變的原因，造成癌症更難根治，然而發現這兩個現象之間關係，也表示將有更好的治療方式針對各種癌症和癌細胞轉移。
延伸閱讀：機器學習分類自閉症譜系障礙，將有助開啟精準治療標靶研究參考資料：
1. https://www.mskcc.org/news/msk-led-research-finds-unexpected-link-between-chromosomal-instability-and-epigenetic-alterations
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06084-7
3. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06157-7
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