新穎抗體治療恢復突觸形成!治療神經肌肉疾病?

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先天性肌無力(congenital myasthenia, CM)是一種自體免疫疾病,是因為病患肌肉細胞受器被異常的抗體攻擊,破壞肌肉與神經細胞的突觸(synapse),導致肌肉運動功能不協調。初期常見症狀為眼外肌(extraocular muscle)無力造成複視、視力模糊,嚴重者會全身性肌肉無力。

Dok7 蛋白功能異常導致 CM

已有研究指出 CM 的致病機轉,是 Dok7 基因突變造成。Dok7 是神經訊息傳遞的轉接蛋白(adapt protein),它與 MuSK(muscle-specific kinase)結合後會改變外型構造,例如在蛋白表面表現新的結合點,吸引其他參與神經肌肉訊號傳遞的蛋白結合。過去觀點認為 CM 發生,即因為失去 Dok7 集合神經訊號傳遞相關蛋白的功能所導致。

近期,紐約大學(NYU)醫學院研究團隊指出,CM 發生是因為突變使 Dok7 產量減少、MuSK 無法被活化所致,而與 Dok7 蛋白表面受器表現無關,並且 Dok7 突變可透過抗體治療,恢復肌肉神經突觸形成。研究成果發佈於《Science》。

合成抗體活化 MuSK 

該研究團隊將合成抗體 X17 投藥於 Dok7 突變小鼠,結果顯示可活化 MuSK 表現、恢復肌肉細胞神經突觸,並緩解實驗小鼠的運動缺陷以及降低早期致死率。

此外,該團隊發現當實驗小鼠中斷抗體治療,就會症狀復發或者出現運動方面問題;但當再施加治療,又能緩解上述情形。說明將來這項治療不僅能應用於修復發育中突觸,更可以逆轉成體異常的突觸功能。

其他神經肌肉疾病應用

儘管 CM 發生是 Dok7 突變導致的,卻不一定要以基因治療手段介入。本研究提出的抗體治療相較基因治療更易達成,也同時能恢復 Dok7 下游訊息傳遞途徑。未來肌萎縮側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis)、脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)等神經肌肉疾病,也可能發展類似治療策略。

延伸閱讀:SMA 基因療法安全嗎? 2 項長期追蹤試驗數據 Say Yes!

參考資料:
1. https://nyulangone.org/news/antibody-therapy-rescues-mice-lethal-nerve-muscle-disease
2. Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/s41586-021-03672-3

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