药物开发新显学：中分子药拘束胜肽

在药物开发上常听到大分子药如蛋白质药物（专利过期后称生物相似药, biosimilar），小分子药即化学合成药物（专利过期后称学名药, generic drug），而近年来药物开发人员开始注意到中分子 ── 拘束胜肽（constrained peptides），不仅具有抗体（大分子）参与蛋白质间交互作用、或蛋白质-DNA复合体交互作用的优点，也拥有小分子较容易穿透细胞抵达标的之特质，且属于易于溶解的环状物质，适合开发成口服药物，因此拘束胜肽便成为许多药厂正积极开发的新药。

拘束胜肽的类型

拘束胜肽有许多不同的形状和大小，目前最常见的类型有三种，第一种为由单一个胺基酸环组成的胜肽，主要研发公司包含 Ra Pharmaceuticals 和 Polyphor 等。第二种类型为由烃连接体（hydrocarbon linkers）钉合的 α-螺旋胜肽组成的钩环肽（stapled peptides），主要由 Aileron Therapeutics 研发。第三种为具有二个胺基酸环的双环多肽，会受到核心化学连接器的限制，主要由 Bicycle Therapeutics。

拘束胜肽药当前的发展

目前，有七种拘束胜肽已进入临床试验阶段（图一）。由 Apellis Pharmaceuticals 研发的环肽 APL-2 和 Polyphor 研发的murepavadin 皆于今年初进入第三期临床试验。其中，APL-2 标靶补体因子C3（complement factor C3），主要治疗阵发性夜间血红素尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH）；murepavadin 是一种环肽抗生素，能标靶绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）中的脂多糖运输蛋白D（lipopolysaccharide transport protein D）。

目前进入第二期临床试验的拘束胜肽药物包含 Ra Pharmaceuticals 研发的 RA101495、Polyphor 研发的 Balixafortide、Aileron Therapeutics 研发的 ALRN-6924。其中，RA101495 是一种补体因子 C5 的环肽抑制剂，主要治疗 PNH，预计今年底进入第三期临床试验；Balixafortide 为 CXCR4（chemokine receptor type 4）的抑制剂，能治疗转移性乳癌；ALRN-6924 能标靶 MDMX 和MDM2 等基因，治疗周边 T 细胞淋巴癌。

此外，Bicycle Therapeutics 研发的 BT1718 进入第 1/2a 期临床试验，由Santhera 和 Polyphor 共同研发的 POL6014 则进入第 1 期临床试验。其中，BT1718 标靶 MT1-MMP（membrane type 1 matrix metalloproteinase），主要治疗多发性固体肿瘤；POL6014 为人类嗜中性球弹性酵素（human neutrophil elastase）的抑制剂，主要治疗囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）。

表一、正在临床试验中的拘束胜肽药物。

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生技药厂携手合作拘束胜肽逐渐成为药物开发显学

上述临床试验的药物只是拘束胜肽研究的冰山一角，许多生物科技公司也与大型药厂进行拘束胜肽技术合作，并且取得不错的进展。例如，日本 PeptiDream 透过其胜肽开发平台（peptide discovery platform system，PDPS）与杨森药厂（Janssen）、Genentech、默克（Merck）、赛诺菲（Sanofi）、诺华（Norvatis）、安进（Amgen）、拜耳（Bayer）等 18 个合作伙伴，携手进行将近 100 个拘束胜肽研究项目，并成功将其技术平台转移到 Bristol-Myers Squibb（BMS）、诺华（Novartis）、Eli Lilly、Genentech 和 Shionogi 等 5 家大型药厂，帮助他们后续的药物开发，也帮助不少新创公司进行开发，目前预估该平台的市值超过 50 亿美元。

此外，FogPharma 研发的拘束胜肽——细胞穿透性微小蛋白（cell-penetrating miniproteins, CPMPs），同时具有生物药对靶点的强效结合力，以及小分子药进入细胞的能力。今年五月中，更在 B 轮融资中筹集了 6600 万美元用于开发下一代短纤维肽蛋白。

PeptiDream 执行长 Patrick Reid 对此表示，PeptiDream 最初并没有意识到拘束胜肽有多强大，但当该领域的科学家开始尝试各种肽技术时，就会发现拘束胜肽相当有趣，也具有成为新药的潜力。

与小分子和抗体相比，拘束胜肽虽然还是一种新鲜的药物开发对象，但随着越来越多生技药厂携手合作开发它，仍可能成为药物开发的主流，不过，如何维持中分子的溶解度及细胞穿透能力是开发过程中所面临的挑战。

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文/Parker Yang

参考资料：
1. Nature Reviews Drug Discovery volume 17, 531–533 (2018)
2. https://doi.org/10.5059/yukigoseikyokaishi.75.1171
3. http://pe.pedaily.cn/201805/431370.shtml
4. http://www.giievent.tw/chi524956/macrocyclics.shtml