看类器官技术与小鼠免疫模型如何助攻药物临床前试验

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临床前试验是决定新药有效性的第 1 个关卡,准确支援动物模型或体外细胞组织将能大大决定研究精准度与顺畅度。中美冠科 CrownBio 日前举行“类器官技术与小鼠免疫模型在肿瘤新药开发的应用研讨会”,邀请各界专家学者到场或线上专题分享,解密临床前试验肿瘤新药的研发进程,以及类器官技术在加速抗癌药物研发,提升抗体选择性与安全性扮演的角色。

生技新药条例修法:新药研发、智慧医疗为发展标竿

生策会副会长杨泮池院士表示,台湾生技产业近年从市值、产值与股市上涨都可看出正蓬勃发展,且无论新创与法规面都逐渐上轨道。首先,台湾新创与技转公司的研究成果有目共睹,具备国际竞争力也引起国际药厂兴趣,其中临床前试验作为新药研发的重要一环,如何取得有效的新药筛选平台与动物模型是关键;另外,《生技新药产业发展条例》将于 2021 年年底到期,经济部正在积极修法,而杨院士建议可将智慧医疗与新药研发作为未来发展方向,以活化台湾生技生态圈。

生策会副会长杨泮池院士

临床前试验神助攻!拥有全球最大人源化肿瘤异种移殖平台

中美冠科副总裁王帘读介绍到,中美冠科最早于 2006 年美国创立,随后 2014 年在台湾成立台湾中美冠科,并决定于 2016 年在台挂牌上市;最后中美冠科则在 2018 年受日本合成橡胶株式会社(JSR)收购,纳入 JSR 生命科学部门。中美冠科在临床前试验有所建树,目前已协助客户筛选超过 10,000 个化合物,其中有 250 个进入临床前试验,30 个进入人体试验,超过 10 个药物取得 FDA 核准。

自 2019 年开始,中美冠科积极投入肿瘤类器官平台研发,原因不仅是看到该领域研究数量的增长,也因为肿瘤类器官虽然比肿瘤细胞培养更复杂,且技术要求更高,但却能提供研究人员一个更接近实体且更多面向的试验方式。肿瘤会影响周围细胞提升存活率,而透过肿瘤类器官,研究人员将能更准确的研究肿瘤基因、标靶位点、肿瘤微环境,并进行药物试验,相较肿瘤细胞培养的药物成功率更高,也可提升患者治疗品质。

另外,针对肿瘤新药的临床前试验,中美冠科也拥有全球最大的人源化肿瘤异种移殖(PDX)平台,有超过 3,000 种模型,且具备 500 种以上癌细胞产品线,能提供携带不同肿瘤与基因特性的小鼠模型,支援生技业有效进行临床前试验。

中美冠科副总裁王帘读

而中美冠科企业发展和战略主管 Kevin Buyens 从比利时线上连线也提到,体外技术(In vitro)也更容易规模化与实际应用,使研究和治疗门槛较低,这可让更多人得到高品质治疗。而中美冠科于 2019 年推出肿瘤类器官新药开发平台,并于短短半年拓展平台模型,目前已有多样且能随时提供的模型,发展十分迅速。目前,肿瘤类器官生物数据库中已有超过 200 种人源化肿瘤异种移殖类器官模型(PDXO Model),其中 150 个模型涵括了 15 种以上癌症,超过 130 个模型能随时供给,且中美冠科也正针对 100 种人源化肿瘤异种移殖(PDO) 模型进行开发。

然而,Buyens 发展和战略主管点出,癌症治疗仍须多方领域与技术加入,期望未来能与更多台湾企业合作,打造更高效的生技产业链。

中美冠科企业发展和战略主管 Kevin Buyens

万能抗体锁降低抗体药物副作用

抗体药物于 2019 年的销售额达 123 亿美金,已逐渐成为免疫发炎疾病、癌症治疗的主流药物之一。然而,抗体所辨认之抗原除了在疾病区表现外亦存在于正常组织,长期全身性中和抗原易产生严重副作用。

对此,高雄医学大学 郑添禄 教授分享,透过基因工程技术,能针对副作用大的抗体药,能在非疾病区“上锁”,只在疾病区发挥作用。例如 Remicade 可中和类风湿性关节炎患者关节发炎区域的 TNF-α,来减缓发炎症状,但 TNF-α 同时也是重要免疫因子,当它被长期抑制,将降低患者免疫力,提升肺结核或 B 肝、C 肝严重性感染风险。

该技术称为抗体锁,主要是将抗体自体绞炼区(Autologous Hinge)转到抗体 N 端,来屏蔽抗体的抗原结合位,并借由蛋白酶(protease)专一性受质胜肽连结形成前驱抗体(pro-antibody),并且在蛋白酶过度表现疾病区来解锁,以增加抗体药物的安全性和专一性。

抗体锁平台可通用于多种药物,陆如类风湿性关节炎药物(Remicade、Humira)、骨质疏松症药物 (Prolia)、牛皮癣药物(Stelara)及癌症用药 (Herceptin、Yervoy、Opdivo)。未来可望应用其他因毒性太强而临床试验失败的抗体药物,期盼降低其毒性,找出可用抗体。

高雄医学大学郑添禄教授

由迅速微量细胞增量技术建立的单细胞衍生类器官

中央研究院张瑛芝研究员提到,以迅速微量细胞增量(Rapid Rare Cell 3D Expansion,简称 R3CE)技术来扩增循环肿瘤细胞(CTC)及活体组织切片衍生的类肿瘤、干细胞或是永生细胞株,形成 3D 结构的单细胞衍生类器官细胞平台。

R3CE 为透明基质,易于观察,可在各种培养皿上备置,且品管容易,适用于各种生物体细胞培养及分析。当细胞于 R3CE 平台上培养,增生七天后的 3D 细胞球为原样本细胞数的 400 倍,且细胞球尺寸具有高度均一性,操作流程似现今普遍 2D 细胞培养试验,但由 R3CE 放大的 3D 细胞球较 2D 细胞更能精确的模拟人体内部反应及状况。另外,经由 R3CE 培养的 3D 细胞球可应用于动物试验,其应用于动物体内肿瘤生长效率较一般 2D 细胞培养更佳,亦无需额外添加细胞外间质帮助细胞固化成长。

R3CE 可进行肿瘤药物筛选和开发,找出可能有抗药性的药物或乳癌药物预后筛检。例如,史丹佛大学(Stanford University )以 R3CE-CTC-球体平台在体外进行 14 种乳癌药物筛检,结果显示有 13 种药物有抗药性,1 种药物仍具有效性,与临床结果之间的一致性达到 100%。

中央研究院张瑛芝研究员

人源类器官(PDX)和人源化肿瘤异种移殖类器官(PDXO)加速新药开发

回到 PDX 和 PDXO 的应用,中美冠科类器官平台负责人徐小溪博士提到,在肿瘤药物开发中,需要活体内和活体外模型,来加速研发过程,并且降低临床试验和临床距离。

在领先全球的人源化肿瘤异种移殖(PDX)平台的基础上,他们从类器官始祖 Hans Clevers 博士创立的荷兰 Hubrecht Organoid Technology (HUB)取得 HUB 的人源类器官(Patient-Derived Organoids, PDO)平台的独家授权。PDO 源自患者的类器官,又称为“肿瘤类器官”,包含原发性和转移性病变的乳癌、大肠直肠癌、肺癌和胰脏癌,以及健康的类器官。另外,他们也有权使用所有 HUB 高度表现的肿瘤及其相对应正常组织类器官的生物银行,因此能提供更多临床前肿瘤药物筛选、开发和验证服务。

在药物筛选方面,根据刊登于《Science》的一篇研究指出,HUB 的 PDO 模型预测药物临床试验反应,其药物有效预测率为 90%,药物失效预测率达 100%。若将体外和体内患者源性模型联合起来,将更具有临床相关性和预测性。因此,他们将建立大量 PDO、PDXO 来源的类器官(PDX-derived organoid, PDXO)等模型,并且并建立一个全球最大的配对 PDX-PDXO 数据库,进而应用于体内体外相关的临床前实验。在验证服务方面,透过其类器官生物银行,进行组织病理学、分子特征、肿瘤异质性评估、检体数据量化效率筛选。

另外,他们也搭配类器官生物银行进行基因编辑研究、高通量药物筛选、共同培养、活体内(in vivo)模型建立,以及透过基因编辑研究来协助高通量药物筛选、共同培养、活体内(in vivo)模型建立和药物标靶验证。

中美冠科类器官平台负责人徐小溪博士

癌症免疫疗法的实际应用:检测 T 细胞抗癌有效性

中美冠科肿瘤生物学与免疫学高级科学家张红娟博士于中国连线演讲,针对肿瘤类器官培养平台在癌症免疫疗法的实际应用进行分享。

张红娟博士指出,肿瘤类器官能提供癌症免疫研究更立体、更弹性的研究环境,也能共培养人体的免疫系统,能得出更具临床效益与精准的结果。从现阶段研究来看,肿瘤类器官平台有 4 大应用面。

首先,研究人员可检测自体(autologous)和非自体(non-autologous)T 细胞对癌症免疫疗法的有效性。有研究将抗肿瘤的自体周边血单核细胞(PBMC)用于肿瘤类器官,发现能检测出针对特定肿瘤抗原的免疫细胞的反应程度是好是坏。张红娟博士表示,虽然自体免疫细胞共培养为现下主流,但大部分癌症患者的 PBMC 缺乏足够的抗肿瘤 T 细胞,且较不容易规模化。

第二,肿瘤类器官可用于观察 CAR-T、TCR T 细胞或自然杀手细胞(Natural killer cell)在灭除肿瘤类器官与实际肿瘤的反应程度。研究可透过挑选有特定突变的肿瘤类器官模型,了解 CAR-T 疗法标靶位点的成功与否。

第三,可检测抗体依赖性的细胞媒介之细胞毒性(ADCC)作用对肿瘤类器官的功效。试验也可选择表现特定抗原的 PDXO 模型进行试验,使 ADCC 作用得到最精准评估。

最后则是用于双特异性抗体(bi-specific T cell engager)产品研究,在临床前试验就能有效预测产品的有效性与特异性。

中美冠科肿瘤生物学与免疫学高级科学家张红娟博士

肿瘤类器官平台无疑在临床前试验扮演着重要角色,使研究人员能取得精准药效预测,以及更清晰的研究数据。生技业将能把原本需要到人体临床试验的部分项目提早工作,无须等到临床试验再作调整,而这将加速生技业研发与核准进程,降低药物失败风险,造福更多癌症患者族群。

作者:Parker、Tyler

延伸阅读:肿瘤类器官成癌症替身 个人化治疗大迈进

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