随着今年度美国临床肿瘤医学会年会 (American Society of Clinical Oncology) 刚落幕，本刊也为大家整理了最新的癌症治疗资讯。精准医学渐渐落实的乳癌治疗中，标靶药物的快速发展无疑是病患们的强心针。由于目前HER2 阳性晚期乳癌 (HER2 positive metastatic breast cancer, HER2+ mBC) 在二线药物确立后，仍迫切需要新的治疗选择，光是2019年底就有四 项新药物在临床试验表现亮眼疗效，也因此短短数月间，美国国家癌症资讯网 (NCCN) 就将其中两个药物加入了治疗指引。同时美国食品药品监督管理局 (FDA) 及世界各国政府也正陆续审查这些新药申请，希望早日让病患接受最新的治疗。在这令人振奋的时刻，我们专访了台北荣民总医院乳房医学中心及实验外科主任并同时兼任国立阳明大学医学院外科学系的曾令民教授。
百忙中抽空接受专访的曾医师，丝毫看不出刚结束手术的疲态，面对一连串提问，曾医师熟稔且带着使命感地说出‘我讲个故事给你们听。这一整个发展是这样子来的……’就这样从 HER2+ mBC 第一线治疗开始，到最新的抗体接合药物(Antibody drug conjugate, ADC) 仔细地讲解。从 1998 年开始投身乳癌领域，治疗无数患者的曾医师对每一项临床试验皆如数家珍。曾医师的亲切分享，像是与我们谈论著一场漫长但永不放弃的战役。
HER2阳性晚期乳癌治疗已有长足进展但却仍充满挑战
乳癌至今仍高居台湾女性癌症发生率第一名，HER2 阳性乳癌代表着患者肿瘤细胞膜表面具有 HER2(Human epidermal growth factor receptor 2) 基因大量表现，造成下游讯息传递路径被活化，导致肿瘤细胞过度增生，因此疾病恶化较快且对化疗及荷尔蒙疗法易产生抗性。二十多年来的研究已经证实接受HER2 标靶药物合并化疗药物可以大幅延长 HER2+ mBC 患者的存活期并减缓疾病恶化。
现行国际公认的一线黄金治疗为双标靶加紫杉醇化疗药物- THP (Trastuzumab, Herceptin® 贺癌平® ; Pertuzumab, PERJETA®贺疾妥; Taxane 紫杉醇)。在CLEOPATRA 临床试验追踪患者使用THP 疗法后八年的结果显示，这样的组合不只能使病患的无恶化存活期中位数(median progression free survival, mPFS) 从仅使用单一标靶搭配化疗的12.4 个月延长至18.7 个月，临床上最重要的整体存活期(median overall survival, mOS) 中位数也由40.8 个月延长到57.1 个月，足足增加一年以上，至今尚未有其他治疗组合能超越这样的成绩。
若是患者接受一线治疗后再度恶化，目前的二线治疗共识为使用 trastuzumab emtansine (T-DM1, Kadcyla® 贺癌宁® )。T-DM1 为一 ADC 药物，是将 HER2 抗体 trastuzumab 借由连接子 (linker) 与 payload-化疗药物 (Emtansine, DM1) 结合的靶向药品。借由抗体专一性将药物导航至具有大量 HER2 表现的肿瘤细胞，随后药物会经由细胞胞吞作用被带入肿瘤内，接着释出类似炸弹般的化疗药物杀死肿瘤细胞，因此能提升药效且降低副作用。在 EMILIA 临床试验结果中，与接受 lapatinib＋capecitabine 组合疗法的患者相比，使用 T-DM1 单一治疗的患者mOS (median overall survival, 中位数存活期)由 25.1 个月延长到 30.9 个月，成为现今第二线标准疗法。
虽然已有两线的专一性标靶药物，由于癌细胞具有高度异质性 (intra-tumor heterogeneity)，目前的标靶治疗可以针对 HER2 阳性的肿瘤进行控制，但在接受药物治疗后癌细胞往往会透过改变药物在体内累积量及讯息传递路径产生抗药性，造成肿瘤复发而需要接续的治疗。现阶段治疗只能将已经使用过的药物，再尝试重新排列组合以控制疾病进展，但临床上观察到的疗效往往有限，因此曾医师认为HER2+ mBC 的治疗却仍充满挑战，后续的药物发展更值得关注。
新治疗选择展望，作用机制与现况
曾医师接着点出，2019 年陆续发布结果较具临床应用潜力的几个药品仍为针对HER 家族的标靶药物。他认为近期值得观察的治疗选项共有四个：
- Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®)
- Tucatinib (Tukysa®)
- Neratinib (NERLYNX®)
- Margetuximab
新一代抗体药物复合体： Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd)
携带payload 更多渗透更广，无恶化存活期达到16.4 个月
DS-8201 和 T-DM1 同属 HER2 ADC 药物，虽然同样以 trastuzumab 做为导航至癌细胞的抗体药物，但 DS-8201 在设计上做了进一步改良；选择现行乳癌化疗未使用的 DXd 做为 payload，除了考量 potency 较高、细胞膜通透性较好、在体内停留时间短之外，也希望借此减少治疗抗性。Linker 经由 cysteine 化学键结抗体，可被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 切下，增加药物于血液中的稳定度，减少药物在达到肿瘤细胞前渗出的状况。此外，设计上也增加了 ADC 的平均药物携带含量 (drug antibody ratio, DAR) 至 7-8 个化疗药物，提高毒杀肿瘤的效力。二期 DESTINY-Breast 01 临床试验结果显示，在接受过多线治疗的 HER2+ mBC 患者 (治疗中位数为接受过 6 线) 其治疗效果仍有 mPFS 16.4 个月及 60.9% 的肿瘤反应率 (objective response rate, ORR)，这样的结果使美国 FDA 及日本厚生劳动省同意加速核准该药物上市，做为接受过至少两线治疗失败的 HER2+ mBC 患者治疗选择。二期临床试验亮眼的结果，也使得 NCCN 将此药物列入 2A 等级的共识推荐。但在此试验中也观察到少数患者会有并发间质性肺病变的风险，对此曾医师认为这部分在用药时对医生进行共识教育，即可避免相关问题。目前更大规模临床三期的试验仍在详细研究 DS-8201 的疗效与安全性。虽然台湾尚未核准这个新药但在早期就参与了药品的临床试验研究，相信不久便能取得审查认证。此外，在临床前研究及临床一期试验观察到，DS-8201 除了以HER2 阳性肿瘤作为标的外，还具有药物旁观者效应 (By-stander effect)，能将小分子 DXd 药物透过细胞交互作用传递到其他邻近癌细胞，初步看来对于 HER2 表现量低的患者也有治疗效果，目前也在进行后续临床试验来验证这个观察。
mPFS: median progression-free survival, mOS: median overall survival, ORR: objective response rate
酪氨酸激酶抑制剂 (Tyrosine kinase inhibitor, TKI)： Tucatinib 治疗脑转移患者; pan-HER 不可逆酪氨酸激酶抑制剂 Neratinib
除了目前使用的酪氨酸激酶抑制剂 lapatinib，有两个新的 TKI 药物近期发表临床数据并获得美国核准，做为新的治疗药物选择。其一为具有 HER2 选择性的tucatinib，此药物设计目的为降低结合 EGFR 能力以减少相关毒性。2019 年底发表的二期 HER2CLIMB 临床试验结果展现在 trastuzumab 与capecitabine 合并治疗基础加上 tucatinib 对 HER2+ mBC 患者的 mPFS 及 mOS 有显著的改善，值得注意的是，试验中次族群分析包含有脑部转移的患者也观察到mPFS 改善，在临床应用也引起许多讨论。
同样作为激酶抑制剂，neratinib 则是同时作用于 HER1/2/4 受体上，目前在国外作为早期 HER2+ 乳癌术后延长辅助治疗的选择。在近期发表的 HER2+ mBC 临床试验 NALA trial 结果中，与接受现行常用的 lapatinib + capecitabine 组合疗法的患者相比，使用 neratinib + capecitabine 的患者 mOS 从 22.2 个月延长到 24.0 个月，NCCN 依其证据等级列为 2A 的治疗选择。
mPFS: median progression-free survival, mOS: median overall survival, ORR: objective response rate
加强免疫活化效果的新型 HER2 单株抗体：Margetuximab
曾医师分享的最后一项新药是重新编辑过 HER2 单株抗体抗原结晶区(fragment-crystallizable region, Fc region) 的 Margetuximab。Trastuzumab IgG1 Fc region 与 HER2 接合时，会启动自然杀手细胞 (Nature killer cell, NK) FcγRIII/CD16 区域，造成抗体依赖性细胞毒杀反应 (Antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)，目前所有以 trastuzumab 抗体序列设计出的药物皆具有此特性。Margetuximab 的设计就是针对 Fc region 进行编辑，以期增强ADCC 效果，结果值得后续观察。
mPFS: median progression-free survival, mOS: median overall survival, ORR: objective response rate
台湾女性发生率第一的癌症，也是全球新治疗开发聚焦的领域
从 2019 年中接任台湾乳房医学会理事长的曾医师强调，行医二十年来看着乳房医学进步快速，不断精进学习新知才能为患者带来最好的治疗。学会的使命不仅在教育医师们新知，更希望提供专业的卫教资讯给乳癌病友，传递正确资讯使治疗更加确实有效。除了积极参与新药临床试验，并且统整新药资讯，定期举办医疗共识会议，让临床用药更加明确。曾理事长也提到，乳癌治疗需要紧密的团队合作，让患者及家属放心的与医师讨论共享治疗决策。理事长更期望透过学会专家们的力量，持续拟订适合台湾的乳癌治疗共识，借此摒除东西方基因及环境不同造成的治疗差异性，提供台湾医师们做为临床诊治的参考。并建立属于台湾的临床试验及全国乳癌数据库，一方面增进台湾实证数据的累积，也可做为未来健保给付依据，为患者争取最适合的治疗。
文/ Ray Jhang
采访/ Thomas Huang
企划执行/ Natasha Liu
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- https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)58419-8/fulltext
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