原发部位不明转移癌（Carcinoma of unknown primary，CUP），顾名思义就是在病人体内发现癌细胞，但无法确定原发部位，占总体癌症个案约 3-5%。此现象可能由于原发肿瘤生长速度缓慢、尺寸过小而无法经由医学扫描定位，或因原发肿瘤已被人体免疫系统歼灭，但残存癌细胞逃逸至别处。然而，无论其成因为何，鉴于癌细胞已扩散至身体其他部位，所以一旦确诊就属于第 4 期，治疗难度高，病人预后亦较差。
在 2023 欧洲肿瘤学会年会（ESMO 2023）中，有几项与 CUP 诊断和治疗相关临床研究成果发表，当中尤其受关注的是如何利用基因检测技术与分子肿瘤委员会（MTB）引导精准治疗，提升病人存活率，延缓癌症恶化。
CUPISCO 2 期试验成果发表，CGP 搭配 MGT 延长病人存活期
近年来癌症基因检测发展迅速，例如凭借全面基因体分析（CGP），以次世代定序（NGS）一次检测数百个基因，就可以涵盖多种常见基因变异，为医疗人员提供临床治疗指引。在 ESMO 2023 中，研究人员发表一项名为 CUPISCO 的第 2 期临床试验成果。团队从 2018 年 7 月到 2022 年 12 月期间共招募 436 名新确诊且预后不良（unfavorable）的非鳞状 CUP 病人，透过对癌组织和血液样本进行 CGP 检测，掌握他们在基因变异、微卫星不稳定性（Microsatellite instability，MSI）和肿瘤突变负荷量（Tumor mutational burden，TMB）方面的状况。
接下来受试者以 3:1 比例被随机分为 2 组，人数较多的一组在经过 3 周期前导化疗（Induction chemotherapy）后，转为采用分子引导治疗（Molecularly guided therapy，MGT，意即参照分子肿瘤委员会的建议制订治疗方案），另一组则继续接受标准的含铂化合物化疗。结果发现，MGT 组的无恶化存活期（PFS）和整体存活期（OS）中位数分别为 6.1 个月和 14.7 个月，明显优于化疗组的 4.4 个月和 11.0 个月。此外，MGT 组的客观反应率（ORR）比化疗组高出 9.6%，疾病控制率（DCR）则高出 4.6%。此试验风险比（HR）为 0.72（95% CI：0.56 – 0.92），显示当病人接受 MGT 治疗时，相比于 CTX 治疗，进展或死亡的风险降低 28%，且具有统计显著性。
从上述数据可见，对于新确诊且预后不良的非鳞状 CUP 病人，CGP 搭配 MGT 有助于延长存活期，疗效比单一使用化疗药物更佳。由此推论，当医师面对此类病人时，应考虑以 CGP 和 MGT 双管齐下作为新的标准治疗策略。
以多基因检测引导 CUP 精准治疗，病人存活期延长超过 9 个月
在另一项 3 期临床试验中，182 名无法接受局部根治性治疗的新发 CUP 病人被随机平分为 2 组，其中一组先检测 90 个基因表达状况以预测肿瘤来源，并针对检测结果对特定部位用药，而对照组则只基于医师临床经验推断而给予化疗（采用铂类药物搭配 taxane 或 gemcitabine），即“经验性化疗（Empiric chemotherapy）”。
研究结果显示，与对照组相比，以多基因检测为基础对特定部位用药治疗，病人可以享有更多治疗选项。存活期数据方面，针对性治疗组的 PFS 中位数为 9.6 个月，经验性化疗组则只有 6.6 个月。另外，针对性治疗组的 OS 中位数达 28.2 个月，比经验性化疗组 19.0 个月延长超过 9 个月。
由此可见，以多基因检测先找出 CUP 病人的原发肿瘤部位，再针对特定器官施以精准化疗，将明显有助改善治疗效果。然而，瑞士日内瓦大学医院（Geneva University Hospital）肿瘤医学部主任 Olivier Michielin 教授表示，正如 CUPISCO 试验所呈现的结果，病人生存率仍然偏低，凸显出在 CUP 的治疗方面仍有大量需求未被满足。
CUP-ONE 试验结果公布，CTID 与 C-IHC 准确度不相上下
在一项名为 CUP-ONE 的试验中，研究团队比较 CancerTYPE ID（CTID，一款可对 92 个基因进行即时 RT-PCR 分析的检测工具）和集中免疫组织化学分析（C-IHC）在诊断原发肿瘤部位的准确度。结果发现，在 418 份样本中，与经跨领域专家团队确定的参考诊断相比，不仅在多数癌种显示 CTID 和 C-IHC 准确度相近，在诊断较罕见的胆道癌（Cholangiocarcinoma） 时，CTID 表现更明显优于 C-IHC。
谈到 CUP 治疗格局的变化，Michielin 教授指出，由于精准肿瘤学计画和分子肿瘤委员会渐趋盛行，基因体分析变得越来越频繁。现阶段有不少针对组织和血液样本的 CUP 临床试验正在进行，可能促成新型治疗策略，包括标靶治疗和免疫治疗，进一步改善病人预后。
延伸阅读：产官学合作迎来 NGS 给付，分子肿瘤委员会助力癌症精准治疗参考资料：
1. https://www.mdanderson.org/cancerwise/6-questions-about-cancer-of-the-unknown-primary.h00-159460056.html
2. https://dailyreporter.esmo.org/esmo-congress-2023/highlights-from-esmo-2023/precision-medicine-shows-promising-results-for-enabling-targeted-treatment-of-cancers-of-unknown-primary
3. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04150-9/fulltext
4. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)03135-6/fulltext
5. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(23)04268-0/fulltext
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