近代醫學發展快速，進而帶動各式新藥、療法不斷推陳出新。除了舊有的藥物種類，逐漸成熟的基因療法，已是未來的一大趨勢。近日美國FDA 諮詢委員會的專家們投票一致同意，建議 FDA 批准使用基因療法治療遺傳性失明。委員們認為此種治療方式的效果，已大過其風險。雖然 FDA 基本上不須遵照諮詢委員提出的指示，但一般而言，他們通常會採納其建議。對於是否核准使用 voretigene neparvovec （Luxturna）基因療法，將在明年 1 月 12 日做出終決定。此舉被視為基因療法近二十年來的一個重大進展，也為各大新聞關注的焦點。
基因療法演化史：從遙遙無期走向觸手可及
回顧基因療法的發展，最初是在1960年代提出基因治療的概念，1960 年，Rogers以及Pfuderer證明了病毒的校對概念（proof-of-concept）可以調控基因移轉。同時，利用乳頭狀瘤病毒多瘤（papovavirus polyoma）和猿猴空泡病毒40（Simian vacuolating virus 40, SV40）來釐清的機制也正如火如荼的展開。當重組DNA技術逐漸熟稔，下一步便是要證明外來的基因確實能夠修正哺乳動物的基因缺陷並治療疾病。於是 1960 年代後期，逐漸發展出一些特定功能的細胞株，適合用來測試外來 DNA 能否永久、穩定的表現並且遺傳給子代。1970年代開始，則對RNA 病毒的轉染跟反轉錄機制有更深入的了解，直至 1983 年，首次在體外利用基因調控，成功彌補遺傳缺陷和校正疾病表現，此時此刻，對於基因療法的發展，已經不再停留在「人類是否需要基因療法？」，轉而變成「什麼時候能夠進行基因療法？以及如何進行？」。
基因治療首度問世
緊接著，在1990年9月，美國國立衛生院（National Institutes of Health Clinical Center）與國立心、肺和血液研究所的安德森（W. French Anderson）博士合作進行了人類史上第一次的基因療法。進行試驗的是一名患有腺苷脫氨酶（adenosine deaminase, ADA）缺乏症的四歲女童。腺苷脫氨酶缺乏症是一種遺傳性疾病，會破壞患者免疫系統，並引起嚴重的免疫缺陷併發症。患者對細菌、病毒以及真菌都缺乏免疫力，一般對免疫系統正常的人沒有危害的病原體，卻能造成腺苷脫氨酶缺乏症患者的長期重複感染，嚴重甚至可能危害到生命。醫院從患者體內取出白血球，並將能夠製造 ADA 的基因轉入白血球中，再將這些被基因校正過的白血球注射打回患者體內，此次的臨床試驗成為基因療法歷史上的重要里程碑。
90 年代基因療法的困境
1990 年代，臨床試驗的進展讓基因治療的研究炙手可熱，每個人都想擠進這個領域。然而，卻發現應用於治療免疫疾病兒童後，會造成白血病，後續更出現臨床試驗上的死亡案例。於是負面效應逐漸擴展，有些相關領域的專家學者甚至對基因治療不屑一顧。儘管歐洲監管機構在 2012 年批准了部分這類的療法，卻因為患者在治療後引發嚴重胰臟炎的病症，使得基因療法的效果與安全性備受質疑，相關研究及試驗的腳步也暫緩了下來。直到近幾年，基因治療在一系列疾病的臨床試驗中表現不凡，包含血友病（haemophilia）、鐮刀型紅血球疾病（Sickle-cell disease, SCD）及一種免疫疾病 Wiskott-Aldrich 氏症候群（Wiskott-Aldrich Syndrome），逐漸展現出應用價值及發展的可能性，因此投資者也逐漸回流。而此次美國 FDA 傾向核准基因療法的消息，對於這個在原地奮鬥近20年的領域來說，無疑是一個莫大的鼓勵。
基因療法的作用與原理
基因療法與傳統的藥物治療是完全不同的，傳統藥物治療傾向治療疾病的症狀（病症），而基因療法則是回歸到最根本、潛在的遺傳問題。基因療法的設計原理，是將遺傳物質帶入細胞中，用以補償壞損的基因或是產生有益的蛋白質。如果因為基因突變，導致重要的蛋白質缺陷或缺失，此時給予能產生具有完整功能蛋白質的基因，就可以恢復蛋白質的功能。但是有時候，缺陷基因產生的蛋白質，會執行錯誤的功能或影響其他蛋白質的作用，這時候就必須去除這些功能不正常的蛋白質，才能讓生物運作恢復正常。成功的基因治療可以防止蛋白質產生的傷害，比如透過基因療法恢復蛋白質的正常功能、提供蛋白質的新功能，或增強蛋白質的現有功能來達到療效。
基因療法使用的基因片段，是透過分子生物工程技術所製造出來的，安置於載體（vector）中。最常見的傳遞方式，是使用病毒包裹帶有特定基因片段的的載體，送入目標的組織細胞，讓它發揮功能，產生正常且功能完整的蛋白質。某幾類的病毒常被用來攜帶載體，因為他們會透過感染細胞來傳遞新的基因。這些用於基因療法中的病毒，也是透過分子生物工程技術改造過的，被設計為沒有複製能力，所以使用在人體上並不會造成疾病。比如反轉錄病毒（retroviruses）會將遺傳物質（包含新的基因片段）插入人類細胞的染色體當中；而腺病毒（adenovirus）則會將他們的 DNA 送入細胞的細胞核中，但送入的 DNA 並不會安插到人類細胞的染色體上。這些被送入的新基因片段，能夠被人體系統辨識，利用細胞中原有的轉錄及轉譯機制，製作出此基因的蛋白質，在人體中執行正常功能，進而治癒基因缺陷或突變而造成的疾病。
除了透過病毒送入正常的 DNA 以外，基因編輯技術 （genome editing）也是另一種選擇。目前，科學研究上常見的分子剪刀（molecular scissors）包含 ZFNs（Zinc finger nucleases ）、TALENs （Transcription Activator-Like Effector-based Nucleases）以及 CRISPR-Cas 三種。基因編輯的方法，是設計能夠辨認特定序列的分子剪刀，利用基因轉殖技術，將分子剪刀送入細胞內，對細胞原本的基因進行剪切、替換或是加上新的片段。這種方式是透過將原本錯誤的基因直接修正，讓其表現出具有正確功能的蛋白質。目前以 CRISPR-Cas 系統的編輯成功率最高。然而，基因療法並非萬靈丹，在疾病治療上仍然有其條件限制。現今能掌握的技術無法使用於所有與基因相關的疾病，有些疾病具有潛力使用基因療法，有些疾病則不適合。一般而言，由單一基因缺陷或突變造成的遺傳性疾病，較適合使用基因療法。相反的，由多種基因變異以及受環境因子影響而產生的疾病則較不適用。
療效、安全性及道德上的考量
基因治療對許多現今難以治癒的疾病來說，是一個「可能有希望」的治療方案，然而這個技術仍然有許多限制需要被克服。臨床上來說，即使基因療法表現優異，但科學家並無法真正確定轉入的基因能被正常表達多久？是否能夠永久維持治療的成效？因此以現階段能掌握的結果來說，還不能算是「真正治癒」疾病。另一個重要的問題則是關於安全性，基因療法仍舊存在許多風險，在被接納並成為普及的治療方式之前，研究人員在技術上尚有許多需要克服的挑戰。例如：科學家需要找到將新的基因片段傳遞到特定目標細胞中更好的方法。並且要能夠確定這個由人工合成輸入的新基因，能夠被人體系統納入細胞機制之中並精確調控，確保治療有效且安全，避免造成無法預期的後果。除了技術與安全上的問題，基因療法同時也需要面對道德上的爭議，對於直接編輯人體基因的可接受範圍為何、對於允許被應用的層面該如何規範等，皆是被廣泛討論的重點，在醫學治療以及扮演上帝之手間的界線，該如何拿捏，這將是基因療法除去技術層面外的另一項重要課題。雖然基因療法離普及還有一段長遠的路，但是在可預期的將來，或許基因療法會成為人類醫學史上的重要突破。
延伸閱讀：精準醫學巨輪下的新產物 基因迴路免疫療法Reference
1. Gene Therapy https://goo.gl/NA25bU
2. FDA advisers back gene therapy for rare form of blindness https://goo.gl/Q1YQh9
3. Rare Diseases and the Promise of Gene Therapy https://goo.gl/gE5cEq
4. How does gene therapy work? https://goo.gl/eQmxXq
5. What is Gene Therapy? https://goo.gl/ao9Tjy
6. Friedmann T., A brief history of gene therapy, Nature Genetics, 1992 Oct;2(2):93-8.
7. Wirth T., et al., History of gene therapy., Gene, 2013 Aug;525(2):162-169.
文章引用自/BioGroup 生技人才交流平台
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