近代医学发展快速，进而带动各式新药、疗法不断推陈出新。除了旧有的药物种类，逐渐成熟的基因疗法，已是未来的一大趋势。近日美国FDA 咨询委员会的专家们投票一致同意，建议 FDA 批准使用基因疗法治疗遗传性失明。委员们认为此种治疗方式的效果，已大过其风险。虽然 FDA 基本上不须遵照咨询委员提出的指示，但一般而言，他们通常会采纳其建议。对于是否核准使用 voretigene neparvovec （Luxturna）基因疗法，将在明年 1 月 12 日做出终决定。此举被视为基因疗法近二十年来的一个重大进展，也为各大新闻关注的焦点。
基因疗法演化史：从遥遥无期走向触手可及
回顾基因疗法的发展，最初是在1960年代提出基因治疗的概念，1960 年，Rogers以及Pfuderer证明了病毒的校对概念（proof-of-concept）可以调控基因移转。同时，利用乳头状瘤病毒多瘤（papovavirus polyoma）和猿猴空泡病毒40（Simian vacuolating virus 40, SV40）来厘清的机制也正如火如荼的展开。当重组DNA技术逐渐熟稔，下一步便是要证明外来的基因确实能够修正哺乳动物的基因缺陷并治疗疾病。于是 1960 年代后期，逐渐发展出一些特定功能的细胞株，适合用来测试外来 DNA 能否永久、稳定的表现并且遗传给子代。1970年代开始，则对RNA 病毒的转染跟反转录机制有更深入的了解，直至 1983 年，首次在体外利用基因调控，成功弥补遗传缺陷和校正疾病表现，此时此刻，对于基因疗法的发展，已经不再停留在“人类是否需要基因疗法？”，转而变成“什么时候能够进行基因疗法？以及如何进行？”。
基因治疗首度问世
紧接着，在1990年9月，美国国立卫生院（National Institutes of Health Clinical Center）与国立心、肺和血液研究所的安德森（W. French Anderson）博士合作进行了人类史上第一次的基因疗法。进行试验的是一名患有腺苷脱氨酶（adenosine deaminase, ADA）缺乏症的四岁女童。腺苷脱氨酶缺乏症是一种遗传性疾病，会破坏患者免疫系统，并引起严重的免疫缺陷并发症。患者对细菌、病毒以及真菌都缺乏免疫力，一般对免疫系统正常的人没有危害的病原体，却能造成腺苷脱氨酶缺乏症患者的长期重复感染，严重甚至可能危害到生命。医院从患者体内取出白血球，并将能够制造 ADA 的基因转入白血球中，再将这些被基因校正过的白血球注射打回患者体内，此次的临床试验成为基因疗法历史上的重要里程碑。
90 年代基因疗法的困境
1990 年代，临床试验的进展让基因治疗的研究炙手可热，每个人都想挤进这个领域。然而，却发现应用于治疗免疫疾病儿童后，会造成白血病，后续更出现临床试验上的死亡案例。于是负面效应逐渐扩展，有些相关领域的专家学者甚至对基因治疗不屑一顾。尽管欧洲监管机构在 2012 年批准了部分这类的疗法，却因为患者在治疗后引发严重胰脏炎的病症，使得基因疗法的效果与安全性备受质疑，相关研究及试验的脚步也暂缓了下来。直到近几年，基因治疗在一系列疾病的临床试验中表现不凡，包含血友病（haemophilia）、镰刀型红血球疾病（Sickle-cell disease, SCD）及一种免疫疾病 Wiskott-Aldrich 氏症候群（Wiskott-Aldrich Syndrome），逐渐展现出应用价值及发展的可能性，因此投资者也逐渐回流。而此次美国 FDA 倾向核准基因疗法的消息，对于这个在原地奋斗近20年的领域来说，无疑是一个莫大的鼓励。
基因疗法的作用与原理
基因疗法与传统的药物治疗是完全不同的，传统药物治疗倾向治疗疾病的症状（病症），而基因疗法则是回归到最根本、潜在的遗传问题。基因疗法的设计原理，是将遗传物质带入细胞中，用以补偿坏损的基因或是产生有益的蛋白质。如果因为基因突变，导致重要的蛋白质缺陷或缺失，此时给予能产生具有完整功能蛋白质的基因，就可以恢复蛋白质的功能。但是有时候，缺陷基因产生的蛋白质，会执行错误的功能或影响其他蛋白质的作用，这时候就必须去除这些功能不正常的蛋白质，才能让生物运作恢复正常。成功的基因治疗可以防止蛋白质产生的伤害，比如透过基因疗法恢复蛋白质的正常功能、提供蛋白质的新功能，或增强蛋白质的现有功能来达到疗效。
基因疗法使用的基因片段，是透过分子生物工程技术所制造出来的，安置于载体（vector）中。最常见的传递方式，是使用病毒包裹带有特定基因片段的的载体，送入目标的组织细胞，让它发挥功能，产生正常且功能完整的蛋白质。某几类的病毒常被用来携带载体，因为他们会透过感染细胞来传递新的基因。这些用于基因疗法中的病毒，也是透过分子生物工程技术改造过的，被设计为没有复制能力，所以使用在人体上并不会造成疾病。比如反转录病毒（retroviruses）会将遗传物质（包含新的基因片段）插入人类细胞的染色体当中；而腺病毒（adenovirus）则会将他们的 DNA 送入细胞的细胞核中，但送入的 DNA 并不会安插到人类细胞的染色体上。这些被送入的新基因片段，能够被人体系统辨识，利用细胞中原有的转录及转译机制，制作出此基因的蛋白质，在人体中执行正常功能，进而治愈基因缺陷或突变而造成的疾病。
除了透过病毒送入正常的 DNA 以外，基因编辑技术 （genome editing）也是另一种选择。目前，科学研究上常见的分子剪刀（molecular scissors）包含 ZFNs（Zinc finger nucleases ）、TALENs （Transcription Activator-Like Effector-based Nucleases）以及 CRISPR-Cas 三种。基因编辑的方法，是设计能够辨认特定序列的分子剪刀，利用基因转殖技术，将分子剪刀送入细胞内，对细胞原本的基因进行剪切、替换或是加上新的片段。这种方式是透过将原本错误的基因直接修正，让其表现出具有正确功能的蛋白质。目前以 CRISPR-Cas 系统的编辑成功率最高。然而，基因疗法并非万灵丹，在疾病治疗上仍然有其条件限制。现今能掌握的技术无法使用于所有与基因相关的疾病，有些疾病具有潜力使用基因疗法，有些疾病则不适合。一般而言，由单一基因缺陷或突变造成的遗传性疾病，较适合使用基因疗法。相反的，由多种基因变异以及受环境因子影响而产生的疾病则较不适用。
疗效、安全性及道德上的考量
基因治疗对许多现今难以治愈的疾病来说，是一个“可能有希望”的治疗方案，然而这个技术仍然有许多限制需要被克服。临床上来说，即使基因疗法表现优异，但科学家并无法真正确定转入的基因能被正常表达多久？是否能够永久维持治疗的成效？因此以现阶段能掌握的结果来说，还不能算是“真正治愈”疾病。另一个重要的问题则是关于安全性，基因疗法仍旧存在许多风险，在被接纳并成为普及的治疗方式之前，研究人员在技术上尚有许多需要克服的挑战。例如：科学家需要找到将新的基因片段传递到特定目标细胞中更好的方法。并且要能够确定这个由人工合成输入的新基因，能够被人体系统纳入细胞机制之中并精确调控，确保治疗有效且安全，避免造成无法预期的后果。除了技术与安全上的问题，基因疗法同时也需要面对道德上的争议，对于直接编辑人体基因的可接受范围为何、对于允许被应用的层面该如何规范等，皆是被广泛讨论的重点，在医学治疗以及扮演上帝之手间的界线，该如何拿捏，这将是基因疗法除去技术层面外的另一项重要课题。虽然基因疗法离普及还有一段长远的路，但是在可预期的将来，或许基因疗法会成为人类医学史上的重要突破。
延伸阅读：精准医学巨轮下的新产物 基因回路免疫疗法Reference
1. Gene Therapy https://goo.gl/NA25bU
2. FDA advisers back gene therapy for rare form of blindness https://goo.gl/Q1YQh9
3. Rare Diseases and the Promise of Gene Therapy https://goo.gl/gE5cEq
4. How does gene therapy work? https://goo.gl/eQmxXq
5. What is Gene Therapy? https://goo.gl/ao9Tjy
6. Friedmann T., A brief history of gene therapy, Nature Genetics, 1992 Oct;2(2):93-8.
7. Wirth T., et al., History of gene therapy., Gene, 2013 Aug;525(2):162-169.
文章引用自/BioGroup 生技人才交流平台
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