與卵子數固定的女性不同，男性在成年後可以持續產生精子，主要原因是負責生產的精原幹細胞（Spermatogonia Stem Cells）能不斷更新。在最新研究中，科學家發現一種自我更新因子 DOT1L，似乎是精原幹細胞能保持翻新的關鍵，隨著研究持續，未來或將解決更多與生育困難有關的謎團。
第一個在哺乳動物中可持續的粒線體改造！（基因線上國際版）DOT1L 是精原幹細胞自我更新關鍵
DOT1L 基因表達相當廣泛，所有細胞中都具有 DOT1L 突變的小鼠無法在胚胎階段後存活，基於已知的表達模式，德州大學獸學院研究團隊認為，DOT1L 很可能在產生精子和卵子的減數分裂過程中發揮作用。
為此，研究人員嘗試只在生殖細胞中刪除 DOT1L 基因，並觀察後續影響。結果顯示，雖然小鼠乍看之下健康並無受到太大影響，但仔細觀察就會發現，改造小鼠雖可正常完成第一輪精子生產，但隨後幹細胞就耗盡，失去所有生殖細胞。
精子產量下降可能由其他因素造成，但許多證據都支持 DOT1L 與幹細胞自我更新失敗間的聯繫，其中之一就是小鼠明顯經歷精子生產各階段的相繼喪失。就像精子形成階段那樣，從最初始由生殖幹細胞分化的精原細胞，到分化後的精母細胞，減數分裂後成單倍體的圓形精子細胞，最後至成熟的精子都慢慢消失。
進一步實驗中，研究人員觀察了小鼠成年後生殖細胞中 DOT1L 才失去活化的情況，而就像那些出生時生殖細胞中缺乏 DOT1L 基因的小鼠一樣，一旦觸發 DOT1L 喪失，很快精子生產各階段的相繼喪失就會出現。
利用生殖幹細胞自我更新機制跨越生育挑戰
在其他團隊針對白血病的研究基礎上，科學家已知 DOT1L 作為一種組織蛋白甲基轉移酶（histone methyltransferase, HMT），會向組蛋白添加甲基來影響基因表達，為了確定精子生成中觀察到的是否為相同機制，研究人員利用一種能阻斷 DOT1L 甲基轉移酶活性的化學物質處理了精原幹細胞。
在那之後．幹細胞產生精原細胞能力顯著降低，用甲基標記組蛋白的能力也受到損害，將這些幹細胞移植到其他健康小鼠體內時，原健康小鼠的精原幹細胞活性也減少了一半。研究小組認為，DOT1L 似乎負責調節 HoxC 基因家族，透過甲基化促進 HoxC 基因表達，藉此幫助幹細胞自我更新過程，團隊計畫在未來研究中找出更多細節。
從研究中缺乏 DOT1L 小鼠無法繼續產生精子這一事實來看，DOT1L 對於精子生產過程來說至關重要，研究作者、獸醫學院教授 Jeremy Wang 表示，以長期目標來看，團隊希望透過 DOT1L 和其他參與生殖幹細胞自我更新的機制幫助有生育挑戰的人，並朝向生殖治療領域的未來：體外配子法（in vitro gametogenesis, IVG）的目標邁進。
要邁向這個目標，概念上就得從頭開始創造生殖細胞，而將體細胞重新編程為精原幹細胞正是其中的步驟之一，接著還必須弄清楚如何讓這些細胞減數分裂。「我們正處於設想如何完成多步驟過程的早期階段，但這項自我更新因素的發現讓我們更接近目標一些。」
延伸閱讀：冷凍胚胎技術存在隱憂，凍胚出生的嬰孩患癌風險較高？參考資料：
1.Genes & Development,2022,https://doi.org/10.1101/gad.349550.122
2.https://penntoday.upenn.edu/news/Penn-Vet-newly-identified-stem-cell-regulator-enables-lifelong-sperm-production
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