与卵子数固定的女性不同，男性在成年后可以持续产生精子，主要原因是负责生产的精原干细胞（Spermatogonia Stem Cells）能不断更新。在最新研究中，科学家发现一种自我更新因子 DOT1L，似乎是精原干细胞能保持翻新的关键，随着研究持续，未来或将解决更多与生育困难有关的谜团。
第一个在哺乳动物中可持续的粒线体改造！（基因线上国际版）DOT1L 是精原干细胞自我更新关键
DOT1L 基因表达相当广泛，所有细胞中都具有 DOT1L 突变的小鼠无法在胚胎阶段后存活，基于已知的表达模式，德州大学兽学院研究团队认为，DOT1L 很可能在产生精子和卵子的减数分裂过程中发挥作用。
为此，研究人员尝试只在生殖细胞中删除 DOT1L 基因，并观察后续影响。结果显示，虽然小鼠乍看之下健康并无受到太大影响，但仔细观察就会发现，改造小鼠虽可正常完成第一轮精子生产，但随后干细胞就耗尽，失去所有生殖细胞。
精子产量下降可能由其他因素造成，但许多证据都支持 DOT1L 与干细胞自我更新失败间的联系，其中之一就是小鼠明显经历精子生产各阶段的相继丧失。就像精子形成阶段那样，从最初始由生殖干细胞分化的精原细胞，到分化后的精母细胞，减数分裂后成单倍体的圆形精子细胞，最后至成熟的精子都慢慢消失。
进一步实验中，研究人员观察了小鼠成年后生殖细胞中 DOT1L 才失去活化的情况，而就像那些出生时生殖细胞中缺乏 DOT1L 基因的小鼠一样，一旦触发 DOT1L 丧失，很快精子生产各阶段的相继丧失就会出现。
利用生殖干细胞自我更新机制跨越生育挑战
在其他团队针对白血病的研究基础上，科学家已知 DOT1L 作为一种组织蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase, HMT），会向组蛋白添加甲基来影响基因表达，为了确定精子生成中观察到的是否为相同机制，研究人员利用一种能阻断 DOT1L 甲基转移酶活性的化学物质处理了精原干细胞。
在那之后．干细胞产生精原细胞能力显著降低，用甲基标记组蛋白的能力也受到损害，将这些干细胞移植到其他健康小鼠体内时，原健康小鼠的精原干细胞活性也减少了一半。研究小组认为，DOT1L 似乎负责调节 HoxC 基因家族，透过甲基化促进 HoxC 基因表达，借此帮助干细胞自我更新过程，团队计画在未来研究中找出更多细节。
从研究中缺乏 DOT1L 小鼠无法继续产生精子这一事实来看，DOT1L 对于精子生产过程来说至关重要，研究作者、兽医学院教授 Jeremy Wang 表示，以长期目标来看，团队希望透过 DOT1L 和其他参与生殖干细胞自我更新的机制帮助有生育挑战的人，并朝向生殖治疗领域的未来：体外配子法（in vitro gametogenesis, IVG）的目标迈进。
要迈向这个目标，概念上就得从头开始创造生殖细胞，而将体细胞重新编程为精原干细胞正是其中的步骤之一，接着还必须弄清楚如何让这些细胞减数分裂。“我们正处于设想如何完成多步骤过程的早期阶段，但这项自我更新因素的发现让我们更接近目标一些。”
延伸阅读：冷冻胚胎技术存在隐忧，冻胚出生的婴孩患癌风险较高？参考资料：
1.Genes & Development,2022,https://doi.org/10.1101/gad.349550.122
2.https://penntoday.upenn.edu/news/Penn-Vet-newly-identified-stem-cell-regulator-enables-lifelong-sperm-production
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