全球第 1 個人猴混合胚胎出現!具藥物臨床前試驗潛力

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中國與美國科學家成功在培養皿中開發出全球第 1 個人猴混合的胚胎,又稱嵌合體(chimera),並成功在活體外存活近 20 天,相關結果刊登於《Cell》。這一項研究轟動全世界,雖然可幫助人類開發疾病新藥,提供器官移植新方向,但跨種族混合仍是頗具倫理爭議的議題。

胚胎嵌合體的起源

胚胎嵌合體的起源由 Beatrice Mintz 教授在 1960 年代開始,他第一個進行小鼠嵌合體的開發和鑑定。到 1970 年代,該領域的研究已經足夠先進,可以在哺乳動物中發展種間嵌合體。由於它們的進化相似性,該領域的許多工作都是使用大鼠和小鼠完成的,它們的進化距離約為 2,100 萬年。要使用人類多功能擴張幹細胞(human extended pluripotent stem cell, hEPSC)產生嵌合體,就需要具有與人類更接近的生理特性的更大的動物宿主。

在猴子胚胎中植入人類幹細胞

美國加州的索爾克生物研究所(Salk Institute for Biological Studies)與中國昆明理工大學的研究人員,在 132 個 6 天大的長尾獼猴(Macaca fascicularis)胚胎中各植入 25 個 hEPSC。這些細胞源自誘導型多功能幹細胞(induced pluripotent stem cell, iPSC),所以可發展成各種類型的組織與器官,包含胎盤等。

試驗開始 1 天後,研究人員在所有猴子胚胎中檢測出人類細胞。10 天後,胚胎存活數下降至 103 個,最後第 19 天只剩 3 個人猴混合胚胎存活,但人類細胞在剩餘胚胎中仍出現高表現。

研究人員參考 2017 年將人類細胞植入早期豬細胞的試驗,發現當時人類細胞的難以留存可能出自於 2 個種族的演化時間差距。人類與豬的演化時間差距達 9,000 萬年,相比之下,人類與猴子就近了許多,進而使研究結果正面。

嵌合體細胞中的分子訊息傳遞路徑

隨後,研究人員對胚胎進行單細胞 RNA 定序(single-cell RNA sequencing, scRNA-seq),分析混合胚胎中 302 個猴子與 227 個人類細胞的總轉錄體(transcriptome),並發現磷酸肌醇 3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase, PI3Ks)Akt 訊號路徑與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)在人猴混合胚胎中表現高,且出現如 WNT 訊號傳遞等新的路徑。

可能的臨床應用:新藥開發、器官移植

索爾克生物研究所的 Juan Carlos Izpisua Belmonte 教授表示,過去人類與動物的細胞混合研究不僅效率不理想,且執行的技術門檻高;然而在經過本次試驗後,將可讓人類對疾病產生與生物學有新層面的認識,改善未來相關研究的效率,更提供藥物研究一個新的試驗方案。

未來,他們計畫針對路徑進行深入研究,標靶出與生物發展最相關的路徑。透過跨種族細胞溝通的方式,理解人體從受精卵開始、細胞分裂到成長、以及疾病演化的過程;如此即可擴大新藥開發、組織與器官移植的可能性,解決目前難以處理的重症。

倫理爭議

想當然爾,人猴混合胚胎的研究也引發倫理熱議。學術界一方面對不經深入討論後就開始執行敏感研究的方法感到擔憂,且該試驗是針對胚胎進行試驗,而胚胎是可能演化出如大腦、心臟的道德上較敏感器官的組織。

另一面則不認為研究觸犯了倫理問題,因為胚胎並未著床於子宮,所以無法真的培養出混合動物,而只是為人類現有的大型挑戰(如器官移植供不應求)開發新的可能性。

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參考資料:
1. Cell, 2021 DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.020

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