自 2012 年 Jennifer Doudna 教授提出 CRISPR 基因编辑技术，过去将近 10 年时间这项技术从来没被应用于人体试验。6 月 26 日，CRISPR 技术出现革命性新进展。Intellia 与 Regeneron 宣布完成全球第 1 个利用基因编辑技术CRISPR 的人体内临床试验。Intellia 由 Doudna 教授共同创办的新兴疗法公司，透过基因编辑技术去治疗过去难以治疗的罕见基因疾病。
该项第 1 期临床试验以 NTLA-2001 治疗 ATTR （转甲状腺蛋白类淀粉沉积症）患者，结果显示 NTLA-2001 大幅降低病患体内异常沈淀的 TTR 蛋白浓度，研究结果发布于《The New England Journal of Medicine》。
若 NTLA-2001 获核准，它将会成为第 1 个可一次性治疗 ATTR 的基因疗法。
透过基因编辑，让突变的 TTR 基因失效
遗传性 ATTR 是因肝细胞 TTR 基因突变，导致运送维生素 A 的 TTR 蛋白错误折叠，堆积在组织、器官，并影响生理功能的疾病。该疾病的初期症状为周边神经系统损伤，例如脚趾麻木，而后扩散至其他脏器、血管、肠胃系统，若危害心脏可能因心脏衰竭死亡。
这个疗法运用 CRISPR-Cas9 的基因编辑技术为基础，让突变的 TTR 基因失效 ，借此降低患者体内 TTR 蛋白浓度。
该试验招募 6 名 ATTR 患者， 3 名接受 0.1 mg/kg 剂量、另外 3 名接受 0.3 mg/kg 剂量NTLA-2001 治疗。治疗 28 天后，0.1 mg/kg 剂量组 TTR 浓度平均降低 52%，0.3 mg/kg 组平均降低 87%。相较之下，长期接受 ATTR 标准疗法大约使 TTR 浓度下降 80%。
ㄧ劳永逸的一次性基因疗法？
目前遗传性 ATTR 最普遍的疗法为原位肝脏移植。药物治疗方面，目前有 2018 年 FDA 核准 Alnylam 的 RNAi 药物 Onpattro，以及 Ionis 的反义寡核苷酸抑制剂 （antisense oligonucleotide inhibitor）Tegsedi。两种药物皆需透过长期给药，才可维持患者体内低浓度 TTR。
有别于此，NTLA-2001 直接将基因编辑的治疗输送至病患肝脏，也就是产生异常 TTR 蛋白的器官，将成为更有效率的治疗方式。
“ATTR 是一种不断进展的致命疾病，病患通常需要接受终身治疗。此项第 1 期试验数据不论在市场上、或和研发中药物相比，NTLA-2001 都是唯一的一次性治疗选择。” 该实验共同主持人 Julian Gillmore 博士说道。
除此，Intellia 也表示会运用类似的基因治疗方式，发展镰刀型贫血与心血管疾病的治疗，将大幅拓展 CRISPR 的应用性。
延伸阅读：纵览基因疗法演进：充满希望的序幕、挫败、如何再起参考资料：
1. https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing
2. NEJM, 2021; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454?query=featured_home
3. https://geneonline.news/en/a-new-era-begins-intellia-reports-first-clinical-proof-for-direct-crispr-genome-editing-in-humans/
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