表觀遺傳影響大!大腦神經細胞多樣性的關鍵掌門人

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大腦皮質分佈相當密集的神經細胞,許多高功能動作都仰賴神經訊號傳遞,舉凡解讀感官訊息、運動協調、記憶以及識別,都和大腦的神經元功能有關。其中,中間神經元(interneuron)是大腦皮質特有的神經細胞,最常見的兩種中間神經元分別是 PV 陽性細胞(parvalbumin (PV)-positive),以及 SST 陽性細胞(somatostatin (SST)-positive)。

儘管不同中間神經元參與訊號傳導的機制不全然相同,但這些多樣的腦神經元其實是由同一種細胞發育而來。美國哈佛-麻省理工博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)團隊發表於《Nature》研究,提出了解釋大腦中間神經細胞分化的機制,將來可應用於治療神經退化性疾病的突變神經細胞。

表觀遺傳調控中間神經細胞發育

中間神經元是大腦皮質特有的神經細胞,這類細胞不論在外型構造、連接性(connectivity)、功能上都比大腦其他細胞多樣。PV 細胞、SST 細胞是兩種常見的中間神經細胞,兩者都能抑制神經傳導,不同的是,PV 細胞同時阻斷所有神經訊號;SST 細胞則在抑制特定神經訊號同時,允許某些訊號傳遞。

這項研究透過 RNA 定序結合偵測染色質的 ATAC-seq 定序方法(Assay for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing),比對小鼠模型中,小鼠出生前後不同時間點的 PV、SST 細胞的分子調控。

結果發現 PV、SST 細胞由同樣的前驅細胞(progenitor)發育而來,當未分化的神經細胞移動到大腦皮質,受到轉錄因子(transcription factor)調節,會分化成不同細胞型態。研究團隊推論是因為 PV、SST 細胞染色質結構差異,使得轉錄因子調控各自 DNA 表現程度不同所產生的結果。

研究團隊進一步追溯轉錄因子的上游基因,發現是受 Mef2c 基因調控。Mef2c 基因尤其對 PV 細胞的染色質結構有關鍵影響性這項基因突變也出現在一些重度自閉症病患身上。而在 Mef2c 基因突變的小鼠模型中,研究團隊精準預測出 PV、SST 細胞裡,有 80% 受到突變影響的下游分子標靶。

發展神經退化性疾病療法

這項研究在研究方法上的特殊性,是結合兩種定序,能夠精準預測特定基因突變對細胞造成的影響。尤其在神經退化性疾病或精神疾病領域,可以發展針對特定神經細胞標靶突變基因,以修復細胞活性的療法。

而在神經細胞發育的機制上,除了本研究已指出中間神經細胞受到轉錄因子調控,未來研究團隊也會針對不同的表觀遺傳調控機制,例如染色質修飾蛋白(chromatin modifier),探討這些機制對細胞分化多樣性扮演的角色。

延伸閱讀:大腦如何提取錯誤記憶?海馬迴神經震盪使位置細胞活化

參考資料:
1. https://www.broadinstitute.org/news/origin-two-neuron-types-reveals-how-some-cellular-diversity-emerges-brain
2. Nature, 2021; https://www.nature.com/articles/s41586-021-03933-1

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