2023 亚洲细胞与基因治疗研发大会日前在台北顺利举行，大会云集了来自世界各地的生医产业领袖、专家学者和研发人员，在为期两天的会议中分享他们对相关领域的洞见以及近年来取得的突破，包括细胞和基因治疗领域的新进展、干细胞的再生潜力、T 细胞和 CAR-T 细胞在免疫肿瘤学领域的应用等等。
细胞治疗如何确保疗效？治疗指数影响因素众多
第一天的会议由 Kite Pharma 全球研究长 Franco Marincola 博士的主题演讲揭开帷幕。演讲以“过继细胞治疗的细胞功能的情境调节”（Contextual Regulation of Cell Function for Adoptive Cell Therapy）为题，当中讲者提到影响细胞治疗成效的各种关键因素，又畅谈细胞和基因治疗研发领域的挑战和机遇。
Marincola 博士在演讲开始时介绍了治疗指数（Therapeutic index，常用于反映药物的安全性）的概念，指出在研发过继细胞疗法（ACT）时，需要搭配周详的量化评估以评估其疗效和安全性。具体而言，应考虑四个治疗指标，包括治疗用 T 细胞的持久性、T 细胞向肿瘤细胞转运（trafficking）的过程、细胞与肿瘤的结合以及对免疫抑制的复原力（resilience to immune suppression）。
接下来 Marincola 博士就以 Axi-cel（商品名为 Yescarta）等 CAR-T 细胞疗法为例，进一步讲解上述四大指标。首先，T 细胞产品的持久性是预测长期疗效的重要因素，T 细胞越强壮，治疗效果就有望维持得更久。其次，由于 T 细胞必须位于肿瘤部位才能发挥其治疗功能，故此如何把 T 细胞精准运输到肿瘤也是需要考虑的因素。此外，如果肿瘤属于炎症型（inflamed type）免疫细胞与肿瘤的结合较好，细胞治疗的效果会更理想。相反，一旦遇上免疫排除型（immune excluded）的肿瘤，T 细胞无法深入肿瘤核心，疗效也会被严重削弱。再者，因为肿瘤微环境（tumor microenvironment）中或会出现免疫抑制的情况，故此 T 细胞对免疫抑制的复原力对其抗肿瘤活性也有重大影响。
打造高效过继细胞疗法的三大关键
Marincola 博士强调，过继细胞疗法要取得成功，生物学、技术和实际操作三个层面的因素都非常重要。生物学因素包括选择合适的治疗目标，以及 T 细胞产品的持久性、多功能性（polyfunctionality）和依赖于环境的适应性（context-dependent adaptability，意即针对受疾病影响的组织的选择性靶向）。技术因素涉及实时远距控制 ACT 产品在病人体内的有效性和毒性、细胞多工（cell multiplexing）和确保治疗安全可行。针对实际操作层面，Marincola 博士指出，肿瘤靶向的灵活性、简化 ACT 产品生产制程以及改良 T 细胞递送策略都是实现治疗成功的关键点。
研发体外基因疗法，对抗罕见遗传疾病
紧接着 Marincola 博士的主题演讲，大会邀请到来自美国丹娜—法伯/波士顿儿童癌症与血液疾病中心（Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center）的资深医师 Christine Duncan 发表有关治疗肾上腺脑白质失养症（Adrenoleukodystrophy，ALD）的体外基因疗法（ex vivo gene therapy）的研究成果，当中包括近期临床试验的疗效和安全性发现。
ALD 是一种 X 染色体性联隐性遗传代谢疾病，发病者多为男性。据估计，美国每 17,000 名新生儿中就有 1 名患有 ALD（每 21,000 名男性中就有 1 名），患者 X 染色体中的 ABCD1 基因发生突变，导致细胞无法代谢极长链饱和脂肪酸（very long-chain fatty acids，VLCFA）。过量的 VLCFA 会在大脑、神经系统和肾上腺中积聚，继而对大脑、脊髓、周围神经和肾上腺皮层造成破坏，可能导致肾上腺功能不全、认知行为障碍和活动能力丧失等严重后果。
Duncan 医师指出，因应症状严重程度，ALD 可以分为 4 大类，从无症状到最严重的大脑型 ALD（cALD），而重症患者会出现严重的脑神经退化，造成无法逆转的机能障碍。另外值得注意的是，大约 35-40% 的男性患者最终演变为 cALD，并且可能会在 24 个月内从无症状恶化为重大功能障碍（Major functional disability，MFD）。
Duncan 医师随后提到两个可以有效阻止 ALD 病情进展的治疗方案，分别是异体造血干细胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）和基因治疗。临床研究已证实 allo-HSCT 可以为患者提供明显的存活益处，可是由于涉及移植物失效、移植物对抗宿主疾病（Graft-versus-host disease，GvHD）和治疗相关感染等可能危及性命的严重副作用，治疗的风险亦相当高。此外，研究发现干细胞移植只能有效控制早期疾病防止恶化，而且无法逆转已经出现的症状。
至于基因治疗，Duncan 医师在演讲中重点介绍了于去年 9 月获美国 FDA 核准上市的 Skysona（Elivaldogene autotemcel，Eli-cel）。该产品取自病人的未成熟骨髓细胞，透过慢病毒（lentivirus）修饰变成带有正常功能的 ABCD1 基因的骨髓细胞，然后借由一次性输注回输病人体内。Duncan 医师特别强调了 Eli-cel 的两项临床试验：ALD-102（2013 年开始）和ALD-104（2019 年开始）。在疗效方面，91% 在 ALD-102 中接受 Eli-cel 治疗的患者在 24 个月时达到了无 MFD 生存的主要终点。至于安全性方面，治疗过程中未有发现 GvHD、移植物失效或治疗相关死亡的个案。虽然在参与临床试验的 67 名患者中发现 3 例骨髓增生不良症候群（myelodysplastic syndromes），令 FDA 在 2021 年一度叫停试验，但经过调查后试验获准继续进行，而 Eli-cel 亦于去年 6 月获得 FDA 咨询委员会的一致支持，并最终于 9 月取得 核准。展望未来，研究团队会继续进行 Skysona 的长期追踪试验，从而确定产品成效。
临床试验虽获成功，当前仍有挑战重重
虽然 Skysona（Eli-cel）在临床试验中取得显著成功，并成为全球首支 ALD 基因治疗药，然而其天价治疗费用（单剂定价 300 万美元）也确实会令不少患者望而却步。再者，目前该药物只在美国的少数几个地点可供使用，暂时未能惠及美国以外地区的患者。纵然当前挑战重重，Duncan 医师认为 Skysona 的上市始终是一个重要的里程碑，不仅为 ALD 患者提供全新的治疗选项，而且随着治疗方案增加，可以帮助患者及其家属与医护人员之间有更好的对话，从而能够作出明智的医疗决定。
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