2023 亞洲細胞與基因治療研發大會日前在台北順利舉行，大會雲集了來自世界各地的生醫產業領袖、專家學者和研發人員，在為期兩天的會議中分享他們對相關領域的洞見以及近年來取得的突破，包括細胞和基因治療領域的新進展、幹細胞的再生潛力、T 細胞和 CAR-T 細胞在免疫腫瘤學領域的應用等等。
細胞治療如何確保療效？治療指數影響因素眾多
第一天的會議由 Kite Pharma 全球研究長 Franco Marincola 博士的主題演講揭開帷幕。演講以「過繼細胞治療的細胞功能的情境調節」（Contextual Regulation of Cell Function for Adoptive Cell Therapy）為題，當中講者提到影響細胞治療成效的各種關鍵因素，又暢談細胞和基因治療研發領域的挑戰和機遇。
Marincola 博士在演講開始時介紹了治療指數（Therapeutic index，常用於反映藥物的安全性）的概念，指出在研發過繼細胞療法（ACT）時，需要搭配周詳的量化評估以評估其療效和安全性。具體而言，應考慮四個治療指標，包括治療用 T 細胞的持久性、T 細胞向腫瘤細胞轉運（trafficking）的過程、細胞與腫瘤的結合以及對免疫抑制的復原力（resilience to immune suppression）。
接下來 Marincola 博士就以 Axi-cel（商品名為 Yescarta）等 CAR-T 細胞療法為例，進一步講解上述四大指標。首先，T 細胞產品的持久性是預測長期療效的重要因素，T 細胞越強壯，治療效果就有望維持得更久。其次，由於 T 細胞必須位於腫瘤部位才能發揮其治療功能，故此如何把 T 細胞精準運輸到腫瘤也是需要考慮的因素。此外，如果腫瘤屬於炎症型（inflamed type）免疫細胞與腫瘤的結合較好，細胞治療的效果會更理想。相反，一旦遇上免疫排除型（immune excluded）的腫瘤，T 細胞無法深入腫瘤核心，療效也會被嚴重削弱。再者，因為腫瘤微環境（tumor microenvironment）中或會出現免疫抑制的情況，故此 T 細胞對免疫抑制的復原力對其抗腫瘤活性也有重大影響。
打造高效過繼細胞療法的三大關鍵
Marincola 博士強調，過繼細胞療法要取得成功，生物學、技術和實際操作三個層面的因素都非常重要。生物學因素包括選擇合適的治療目標，以及 T 細胞產品的持久性、多功能性（polyfunctionality）和依賴於環境的適應性（context-dependent adaptability，意即針對受疾病影響的組織的選擇性靶向）。技術因素涉及實時遠距控制 ACT 產品在病人體內的有效性和毒性、細胞多工（cell multiplexing）和確保治療安全可行。針對實際操作層面，Marincola 博士指出，腫瘤靶向的靈活性、簡化 ACT 產品生產製程以及改良 T 細胞遞送策略都是實現治療成功的關鍵點。
研發體外基因療法，對抗罕見遺傳疾病
緊接著 Marincola 博士的主題演講，大會邀請到來自美國丹娜—法伯/波士頓兒童癌症與血液疾病中心（Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center）的資深醫師 Christine Duncan 發表有關治療腎上腺腦白質失養症（Adrenoleukodystrophy，ALD）的體外基因療法（ex vivo gene therapy）的研究成果，當中包括近期臨床試驗的療效和安全性發現。
ALD 是一種 X 染色體性聯隱性遺傳代謝疾病，發病者多為男性。據估計，美國每 17,000 名新生兒中就有 1 名患有 ALD（每 21,000 名男性中就有 1 名），患者 X 染色體中的 ABCD1 基因發生突變，導致細胞無法代謝極長鏈飽和脂肪酸（very long-chain fatty acids，VLCFA）。過量的 VLCFA 會在大腦、神經系統和腎上腺中積聚，繼而對大腦、脊髓、周圍神經和腎上腺皮層造成破壞，可能導致腎上腺功能不全、認知行為障礙和活動能力喪失等嚴重後果。
Duncan 醫師指出，因應症狀嚴重程度，ALD 可以分為 4 大類，從無症狀到最嚴重的大腦型 ALD（cALD），而重症患者會出現嚴重的腦神經退化，造成無法逆轉的機能障礙。另外值得注意的是，大約 35-40% 的男性患者最終演變為 cALD，並且可能會在 24 個月內從無症狀惡化為重大功能障礙（Major functional disability，MFD）。
Duncan 醫師隨後提到兩個可以有效阻止 ALD 病情進展的治療方案，分別是異體造血幹細胞移植（allogenic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）和基因治療。臨床研究已證實 allo-HSCT 可以為患者提供明顯的存活益處，可是由於涉及移植物失效、移植物對抗宿主疾病（Graft-versus-host disease，GvHD）和治療相關感染等可能危及性命的嚴重副作用，治療的風險亦相當高。此外，研究發現幹細胞移植只能有效控制早期疾病防止惡化，而且無法逆轉已經出現的症狀。
至於基因治療，Duncan 醫師在演講中重點介紹了於去年 9 月獲美國 FDA 核准上市的 Skysona（Elivaldogene autotemcel，Eli-cel）。該產品取自病人的未成熟骨髓細胞，透過慢病毒（lentivirus）修飾變成帶有正常功能的 ABCD1 基因的骨髓細胞，然後藉由一次性輸注回輸病人體內。Duncan 醫師特別強調了 Eli-cel 的兩項臨床試驗：ALD-102（2013 年開始）和ALD-104（2019 年開始）。在療效方面，91% 在 ALD-102 中接受 Eli-cel 治療的患者在 24 個月時達到了無 MFD 生存的主要終點。至於安全性方面，治療過程中未有發現 GvHD、移植物失效或治療相關死亡的個案。雖然在參與臨床試驗的 67 名患者中發現 3 例骨髓增生不良症候群（myelodysplastic syndromes），令 FDA 在 2021 年一度叫停試驗，但經過調查後試驗獲准繼續進行，而 Eli-cel 亦於去年 6 月獲得 FDA 諮詢委員會的一致支持，並最終於 9 月取得 核准。展望未來，研究團隊會繼續進行 Skysona 的長期追蹤試驗，從而確定產品成效。
臨床試驗雖獲成功，當前仍有挑戰重重
雖然 Skysona（Eli-cel）在臨床試驗中取得顯著成功，並成為全球首支 ALD 基因治療藥，然而其天價治療費用（單劑定價 300 萬美元）也確實會令不少患者望而卻步。再者，目前該藥物只在美國的少數幾個地點可供使用，暫時未能惠及美國以外地區的患者。縱然當前挑戰重重，Duncan 醫師認為 Skysona 的上市始終是一個重要的里程碑，不僅為 ALD 患者提供全新的治療選項，而且隨著治療方案增加，可以幫助患者及其家屬與醫護人員之間有更好的對話，從而能夠作出明智的醫療決定。
©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
