火星与金星——男与女对癌症免疫疗法的反应有所不同？

生理学、心理学、免疫学中与性别相关的差异是科学家与一般大众关注的议题。关注疾病性别差异的研究显示，男女在各种疾病的症状、严重程度、发病年龄和盛行率都各不相同。例如，女性罹患自体免疫疾病的风险比男性更高，而对于病毒性呼吸道感染则更有抵抗力。最近的研究专注在于男性与女性对不同癌症的免疫反应有所不同。

随着寿命延长，癌症已逐渐成为全世界主要死亡原因之一。某些实验数据显示，某些癌症存在着不同的性别易感性。例如，血液肿瘤在男性中较为盛行，而甲状腺癌则在女性中较为普遍。但是，对于癌症治疗的反应，和性别相关的差异的资讯不多。根据许多报导，由于生理上的细微变化，男人和女人消化药物的方式不同。因此，了解男女对于癌症治疗的反应有无差异是必须的。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Blockade，简称 ICB）是一种常见与用途/效果广泛的癌症疗法。本质上，免疫检查点抑制剂治疗的目的是抑制一种肿瘤特异标记——这种肿瘤特异标记已知可增强肿瘤进展，且会抑制免疫反应或引起邻近细胞的细胞毒性。常见的肿瘤生物标记有：

肿瘤突变负荷（ tumor mutation burden, TMB）：编码外显子组（exome）中非同义突变（non-synonymous mutations）的总数
新抗原量-肿瘤特异性抗原的数量
在肿瘤微环境中对肿瘤有反应的 T 细胞受体和 B 细胞受体
免疫检查点 – 各种各样的基因与其对肿瘤有反应的蛋白质。分析这些基因表现图谱是一个能观测肿瘤进展的绝佳指标。
免疫细胞群的增加 – 活化的 CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、调节性 T 细胞等
非整倍体分数（aneuploidy score）- 染色体数目变异与许多癌症有关联

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男女癌症患者分别接受免疫检查点抑制剂治疗的临床差异

由美国休士顿德州大学安德森癌症中心和中国中南大学湘雅医院组成的研究团队，共同研究调查这些生物标记中的分子差异及其因免疫检查点抑制剂在男女癌症患者上的抑制效力。该研究刊登于《Nature Communications》。

过去的各种癌症研究临床试验数据的整合分析显示，女性患者有更好的整体生存（overall survival, OS）优势。而在这项研究中，以不同的选择标准重新分类先前的临床试验数据组显示，男性或女性患者并无显著优势，这表示无差别随意地合并临床试验数据可能无法提供有用的资讯。如果将临床试验以针对不同癌症类型的生物标记进行分组，则存在明显的性别差异。研究团队发现前后不一致的原因包括：（a）某些临床试验使用安慰剂为对照组，另一些则是使用标准化疗药物欧洲紫杉醇（docetaxel）为对照组。（b）由于每次试验的数值不一致，因此在合并的临床试验中，单一免疫标记与癌症类型之间的关系不明显。

为了解决合并临床试验分析的缺点，作者评估了所有接受免疫检查点抑制剂治疗的男性和女性患者的临床结果、整体生存、反应和分子差异。男性患者对某些癌症，如大肠直肠癌或胶质母细胞瘤，表现出更好的生存优势，而女性患者对其他癌症，如食管胃癌或肺腺癌，表现出更好的生存优势。女性非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂的反应特别好，其反应率为 50％，男性反应率仅为 25％）。通过观察特定的生物标记，研究人员发现男性黑色素瘤患者的 TMB较高，男性膀胱癌患者的新抗原量较高。基于这些免疫检查点抑制剂临床试验的初步数据，研究人员扩展分析至更大的样本量，以检查生物标记中性别差异的统计学意义。

该研究团队从癌症基因体图谱计画（The Cancer Genome Atlas，简称 TGCA）收取大量男女性患者样本，以进行综合分析。他们检查 22 种癌症类型中 6 种主要生物标记的分子差异，其中至少有 20 种男性与女性样本。为了完善数据并具有统计显著意义，作者使用了倾向评分算法来减少和加权潜在的混淆效果。在诸如肾乳头状细胞癌（ kidney renal papillary cell carcinoma and melanoma，简称 KIRP）和黑色素瘤的某些癌症中，免疫反应中有男性偏误，而在诸如肺鳞状细胞癌（lung squamous cell carcinoma，简称 LUSC）的其他癌症中，则存在女性偏误。在男性黑色素瘤或 KIRP 患者中，肿瘤突变负荷和新抗原量增加、免疫细胞丰富度更高、免疫检查点表现更高。在女性 LUSC 患者中，存在大量活化的 T 细胞受体、CD4+ 和CD8+ T细胞，非整倍性较低。有些特征是男女共通的，例如较高的细胞毒性活性和免疫检查点的表达；但是在同一癌症类型中，性别之间存在差异，这显示治疗性免疫反应中存在明显差异。为了验证这一点，研究者将自 TCGA 的众多数据集划分为多个独立的数据集，并观察到相似的结果。

这项研究指出，方法学、样本量、考虑的可变参数数量以及相关的计算工具在告知整合分析中有至关重要的作用。根据分子标记进行的策略性重新分类显示，在免疫检查点抑制剂临床试验最多的癌症类型中，黑色素瘤和肺癌之间在性别效应方面存在明显差异。由于社会、文化与生理变因，例如生活方式、行为差异、治疗途径、发病年龄、吸烟状况等变因，使得将与性别相关的差异归因于癌症免疫疗法具有挑战性。然而，该研究团队一致详尽地努力从组学数据迷宫中梳理出有价值的生物学资讯，这项研究可以为未来研究发现在抗癌药物上与性别有关的反应提供基础。

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Writer: Sahana Shankar, Ph.D. candidate
Translation: Ariel

References
1. https://geneonline.news/en/2020/04/17/mars-and-venus-do-men-and-women-respond-differently-to-cancer-immunotherapy/
2. https://www.nature.com/articles/s41467-020-15679-x
3. https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.3322/caac.21590