进击的清道夫！大脑淋巴系统有望翻转老化及相关疾病！

2015 年之前，科学家普遍认为大脑中并没有淋巴系统，直到弗吉尼亚大学（University of Virginia ）神经科学系 Jonathan Kipnis 教授的研究团队发现大脑被淋巴系统包围。

近日，他们更进一步发现脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels）能运送由大脑生成的蛋白质、代谢废物和其它分子，有助于维持脑液中的认知功能和蛋白质的平衡，而且与正常老化和阿兹海默症等神经疾病有很大的关联性，该研究刊登于《Nature》。

他们首先将一种能破坏血管的药物注射至小鼠脑膜中脑室大池（cisterna magna，亦称小脑延髓池）中，进而破坏其脑膜淋巴管。然后，他们将萤光追踪分子注射到脑室大池中。结果显示，在缺乏脑膜淋巴管的小鼠中，追踪分子未到达深颈部淋巴结。同样地，向脑实质（brain parenchyma）注射追踪分子，减少组织间隙液（interstitial fluid, ISF）引流进入深颈部淋巴结。

接着，他们发现脑膜淋巴管的破坏导致小鼠空间定向和恐惧记忆的缺陷，其次发现海马体的基因表现变化类似于神经退行性疾病，可推知大脑的海马体在这些行为中，扮演关键角色，也可证明脑膜淋巴管引流脑 ISF 和脑脊髓液是正常认知功能所必需的。

该研究团队也观察到老化会缩短脑膜淋巴管直径和覆蓋范围，以及降低从 ISF 和脑脊髓液到深颈部淋巴结的追踪排出量。然后，他们借由病毒载体将血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor C, VEGF-C）基因送入老化小鼠的脑室大池中，接着活化血管生长的讯息传递路径，最后增加脑膜淋巴管的直径，促使脑脊髓液能恢复引流至深颈部淋巴结，同时也恢复老鼠的空间定向感。

他们透过二种阿兹海默症小鼠模型观察烧灼脑膜淋巴管的效果，其中由神经元产生 β-类淀粉蛋白质（amyloid beta, Aβ）并且分泌到 ISF 中。烧灼导致和加速 Aβ 在脑膜中和脑实质中堆积，并造成小鼠的认知缺陷。然而，当小鼠模型的脑实质首次出现显著的 Aβ 堆积，脑膜淋巴管中并没有发生任何明显的结构或功能变化。在此时间点，活化 VEGF-C 基因讯息传递路径，也无法预防任何一种模型中的认知障碍，显示小鼠的早期 Aβ 堆积和认知障碍是由另一种清除途径的破坏引起的，该研究团队则推测经血管清除（transvascular clearance）异常为最大的可能机制。也就是，老化使经血管清除途径逐渐恶化，会增加脑膜淋巴系统负担。如果达到淋巴系统的能力，这可能导致 Aβ 堆积、ISF 和脑脊髓液中的其他蛋白质的淋巴引流错误。因此，脑膜淋巴管和血管之间的动态关系似乎调节了大脑中的蛋白质平衡。

该研究团队表示，他们将与生物制药公司 PureTech Health 合作，共同研究脑膜淋巴管系统在人体中的作用，以及开发一种能改善人体淋巴管表现的药物，更期望透过脑膜淋巴管改善血流，克服先前的阿兹海默症治疗方法的障碍。

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参考资料：
1. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0368-8
2. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180726085721.htm
3. https://www.nature.com/articles/d41586-018-05763-0#ref-CR6