基因线上 2023 年度精选：10 大国际生医新闻 — 产业动态篇（下）

紧接着前一篇年度产业回顾文章，基因线上团队将会从另外 5 个不同的角度切入，和读者一同重温 2023 年全球生医业界的主要产业动态。

6. mRNA 疫苗摘下诺贝尔桂冠，划时代技术引领药物治疗革命

2023 年诺贝尔生理学或医学奖由匈牙利出生的卡塔林．卡里科（Katalin Kariko）以及来自美国的德鲁．魏斯曼（Drew Weissman）同享殊荣。他们在核苷碱基修饰方面的研究帮助 mRNA 规避免疫系统的监视，不再于体内诱发强烈发炎反应，从而提高蛋白质的表达。这项突破性进展促成了针对新冠病毒的 mRNA 疫苗研发。二人在 2022 年已凭借 mRNA 疫苗相关研究夺得唐奖生技医药奖，到 2023 年更进一步得到诺贝尔委员会高度肯定，最终成功摘下医学奖桂冠。

延伸阅读：2023 诺贝尔生理医学奖揭晓！唐奖得主众望所归终夺桂冠

mRNA 技术不仅促成新冠疫苗的诞生，帮助全球人类安然度过大疫情时代，其在后疫情时期的广泛应用同样值得期待。其中一个例子是训练免疫系统对抗肿瘤的疫苗。借助创新 mRNA 技术，研究人员可以开发针对肿瘤细胞上多个抗原的癌症疫苗，有望使肿瘤细胞更难以逃避疫苗引发的免疫反应，达致遏制癌症发生的效果。

延伸阅读：疫苗发展无极限，诺贝尔奖后 mRNA 的应用方向

作为 mRNA 技术的先驱者，莫德纳（Moderna）继在新冠疫苗市场取得重大成功后，也正在积极开发个人化癌症疫苗。2023 年 2 月，该公司与默沙东（MSD）合作开发的治疗组合获 FDA 授予突破性疗法认定（Breakthrough therapy designation）。该组合包括莫德纳的 mRNA 癌症疫苗 mRNA-4157/V940 和默沙东的当家产品 — 免疫检查点抑制剂 Keytruda。第 2 期临床试验结果指出，对于已接受切除手术的黑色素瘤患者，结合两者可显著降低疾病复发或死亡风险。到了 7 月下旬，两家公司宣布启动 3 期临床试验。12 月中，两家公司又开始了另一项 3 期试验，旨在测试 mRNA 癌症疫苗搭配 Keytruda 对治疗非小细胞肺癌（第 II 至 IIIB 期）的效果和安全性。

延伸阅读：一文看懂莫德纳：诺贝尔生医奖的推波助澜者

7. 新冠疫情红利渐失，辉瑞、Novavax 宣布精简人手

全球新冠疫情逐渐消退，民众亦已慢慢习惯“与疫共存”，随之而来的是对新冠疫苗和药物需求显著减少。随着疫情红利渐减，个别生技医药公司营收因而遭受明显打击。基于策略调整和节约开支的考量，Novavax 和辉瑞（Pfizer）等原受益于新冠疫苗的药企也在 2023 年公布大规模的精简人手计画，务求在冲击过后重整旗鼓。以 Novavax 为例，其 2023 年第 1 季度收益为 8,100 万美元，比起 2022 年同期的 7.04 亿急跌约 88%。有鉴于此，Novavax 于 5 月宣布计画将裁减至多 25% （约 500 名）员工，以便为未来发展计画预留空间。事实上，Novavax 在第 3 季度也出现类似的收入大跌现象，公司在 11 月曾表示不排除进一步精简人手，但涉及职位的数量和类型仍有待公布。

延伸阅读：Novavax、 BMS 和武田拟于 2023 大裁员

辉瑞在 2023 年同样因为失去新冠疫苗和药物销售额的加持，导致整体营收大幅下滑，股价更比 2023 年 1 月初下跌约 44%（截至 12 月 27 日）。以第 3 季度为例，其营收为 132.3 亿美元，比 2022 年同期减少 94 亿美元（同比下降 42%），更出现 23.8 亿美元的净亏损。为了力挽狂澜，辉瑞于 10 月中宣布将推行成本重整方案，旨在于 2024 年结束前节省 35 亿成本（2023 年内先节省 10 亿美元）。计画出炉后，该公司在 10 月底到 11 月中就先后 4 次宣布在美国、英国和爱尔兰削减职位或关闭部分厂房，受影响员工至少约 800 人。在节省另外 25 亿美元的大目标之下，可以预期辉瑞在 2024 年将会发起下一轮的精简人手行动。

8. 阿兹海默症治疗重大突破，20 年来首个药物获 FDA 全面核准

由卫采（Eisai）和百健（Biogen）联手开发的阿兹海默症新药 Leqembi（lecanemab-irmb）于 1 月初获得美国 FDA 授予快速核准，该药物随后亦在美国市场正式上市。事隔半年，FDA 于 7 月进一步将快速核准升格为常规核准，是美国监管机构 20 年来首次向治疗阿兹海默症的药物授予这个资格。Leqembi 每 2 周给药一次，使用者可到诊所或医生办公室接受静脉注射，预计全美约有 150 万人合资格使用此药。此外，随着 Leqembi 得到 FDA 全面认可，该药物也同时获纳入美国联邦医疗保险（Medicare）的给付范围。

可是虽然如此，Leqembi 在市场上仍需面对不少挑战。首先患者每年花费在新药的开支可能高达 9 万美元。即使有联邦健保 80% 给付，仍有约 18,000 美元需要使用者自费。加上阿兹海默症病人数目随着人口高龄化逐年增加，相关支出不论对病人本身以至整个联邦健保系统都会造成沉重负担。再者，因服用 Leqembi 而导致脑肿胀或脑出血等严重不良事件的风险也不容忽视。

有关其他在 2023 年获得美国 FDA 核准的重点新药或疗法，请参阅基因线上团队的专文介绍。

延伸阅读：百健、卫采阿兹海默症新药获 FDA 常规核准，美联邦健保同步开放给付

9. 生医产业研发不停步，共同对抗传染病威胁

根据世界卫生组织（WHO）数据，肺结核在 2021 和 2022 年都是全球第 2 致命的传染病（仅稍次于新冠肺炎）。可是自现存唯一的肺结核疫苗卡介苗（BCG）于 1921 年初次面世以来，肺结核疫苗的研发工作就停滞了超过 100 年，而且卡介苗对婴幼儿以外族群的保护力则相当有限。所幸这个局面到 2023 年终于出现曙光，惠康基金会（Wellcome Trust）与比尔及梅琳达．盖兹基金会（Bill & Melinda Gates Foundation）于 7 月初公布一项总值 5.5 亿美元（约新台币 172 亿元）的联合资助计画，推动肺结核候选疫苗 M72/AS01E（M72）的第 3 期临床试验。如果 M72 最终获证实有效并得到核准，不仅是超过一个世纪以来首个新的肺结核疫苗，更有望在青少年和成人疫苗领域开创先河，成为迈向“终结肺结核”的重要里程碑。

延伸阅读：世界两大慈善基金会联手注资研发，百年来首个肺结核疫苗或成功在望

除了肺结核之外，抗生素抗药性细菌感染同样对全球公共卫生构成重大威胁。甚至有专家担心，如果再不谨慎控制抗生素的处方和使用，又或者新型抗生素研发无法跟上细菌演化的脚步，恐将会出现某些传染病“无药可医”的可怕局面。有鉴于此，抗生素抗药性行动基金（AMR Action Fund）、辉瑞、默沙东和盐野义制药（Shionogi）四大机构与英国广播公司携手合作，拍摄了一套名为 Race Against Resistance: The Life And Death Struggle To Save Antibiotics 的纪录片，并于 9 月 5 日在 YouTube 全球首播（附设繁体中文、英文、法文、日文等 8 种语言的字幕）。当中不仅有重症抗药性细菌感染的幸存者现身说法，也有致力于研究细菌抗药性的科学家和学者参与制作，旨在讲述医生、病人、和科研人员如何共同应对这个健康危机，并宣导正确使用抗生素的讯息。

延伸阅读：多家跨国药厂鼎力赞助，抗生素抗药性祸害纪录片全球首播

10. 抗体药物复合体（ADC）— 2023 年制药产业的闪耀巨星

抗体药物复合体（Antibody-drug conjugate，ADC）结合小分子抗癌药物毒杀肿瘤细胞的能力和单株抗体针对特定肿瘤细胞表面抗原的高度专一性，可达致精准攻击病灶的奇效，更因此获得“神奇子弹（Magic bullet）”的美誉，堪称在癌症治疗领域炙手可热的新星。在 2023 年两大国际顶尖肿瘤学会议 — 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲肿瘤学会（ESMO）年会当中，ADC 药物都成为亮眼焦点，有多项重要临床研究成果发表、适应症涵盖乳癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌等多款实体肿瘤。其中一个瞩目例子是由第一三共（Daiichi Sankyo）与阿斯特捷利康（AZ）合作开发的 ENHERTU（trastuzumab deruxtecan）。该药物目前主要用于治疗 HER2 受体阳性、且为无法切除或转移性的乳癌和非小细胞肺癌。根据一项在 ASCO 2023 中发表、名为 DESTINY-PanTumor-02 的 2 期临床试验，中期结果显示 ENHERTU 对子宫颈癌、子宫内膜癌与卵巢癌等妇科癌症都有疗效，并且反应持久。而在 ESMO 2023 中发表、名为 DESTINY-PanTumor01 的 2 期试验数据也显示该药物可以对其他 HER2 阳性的实体肿瘤产生具临床意义的疗效。这些成果都反映 ENHERTU 未来或能成为首个获 FDA 核准、可应用于不定肿瘤类型适应症（Tumor-agnostic indication）的 ADC 抗癌药物，新一年的发展可堪期待。

延伸阅读：ASCO 2023：实体肿瘤治疗研究进展快速

在市场动态方面，不少大厂都看中 ADC 的强大未来性，纷纷借由大型收购或合作案加入市场竞争或强化自家产品线。以第一三共为例，这家日本制药巨头在 10 月下旬与默沙东达成合作协议，联手推动 3 款新型 ADC 药物在全球（除日本以外）的开发和商业化工作，预付款（每款各 15 亿美元）、销售里程碑金（每款最高各 55 亿美元）及其他款项合计总值上看 220 亿美元。此外，艾伯维（AbbVie）和必治妥施贵宝（Bristol Myers Squibb）下半年在 ADC 药物开发业务也有大动作，前者于 11 月 30 日宣布收购美国生技公司 ImmunoGen，借此将其主要 ADC 产品 ELAHERE 收归旗下，涉及总金额高达 101 亿美元，是全年 4 个破百亿美元收购案其中之一。后者则于 12 月 11 日宣布与生物制药公司 SystImmune 签订一项总值高达 84 亿美元的独家授权和合作协议，双方将共同开发一款可同时针 EGFR 和 HER3 两种荷尔蒙受体的双特异性 ADC。

延伸阅读：艾伯维斥资 101 亿收购 ImmunoGen，藉新型 ADC 进军卵巢癌市场

随着 ADC 的研发技术渐趋成熟，目前已有学者参照其应用原理和制作方法，把其他药物分子与抗体连结，合成出同样能精准攻击致病细胞的新型疗法。与此同时，科学界也有尝试把药物绑定于一般抗体以外的其他较小型蛋白质，制造出另类的 ADC — Anything-Drug Conjugate。这些前沿研究的未来发展同样值得拭目以待。

延伸阅读：ADC 以外还有 DAC？创新抗体复合体技术引来市场瞩目

结语

2023 年即将告一段落，但全球生技医疗产业发展却从未停下脚步。展望 2024 年，国际政经局势（如以巴冲突、俄乌战争、美国药价争议等）对产业带来的冲击固然会成为关注焦点，另外包括科技创新（如人工智能、ADC 药物等）、并购募资、新药研发和药物专利悬崖（Patent cliff）等热门议题的后续发展也同样值得持续关注。基因线上团队在新一年将会继续报导全球生技大小事，帮助广大读者掌握产业脉动。

其他参考资料：
1. https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna-cancer-vaccine-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-was-granted-breakthrough-therapy-designation-by-the/
2. https://www.nature.com/articles/d41591-023-00072-0
3. https://investors.modernatx.com/news/news-details/2023/Moderna-And-Merck-Announce-mRNA-4157-V940-In-Combination-with-KeytrudaR-Pembrolizumab-Demonstrated-Continued-Improvement-in-Recurrence-Free-Survival-and-Distant-Metastasis-Free-Survival-in-Patients-with-High-Risk-Stage-IIIIV-Melanoma-Following-Comple/default.aspx
4. https://ir.novavax.com/press-releases/2023-11-09-Novavax-Reports-Third-Quarter-2023-Financial-Results-and-Operational-Highlights
5. https://www.cnbc.com/quotes/PFE
6. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/78003/000007800323000099/ex99_pressrelease1013.htm
7. https://www.fox5ny.com/news/pfizer-stock-nj-campus-peapack-gladstone
8. https://www.fox17online.com/news/local-news/kzoo-bc/kalamazoo/pfizer-confirms-laying-off-200-employees
9. https://www.rte.ie/news/business/2023/1107/1415187-pfizer-to-cut-100-jobs-at-newbridge-manufacturing-plant/
10. https://www.reuters.com/business/pfizer-cut-500-jobs-kent-site-sky-news-2023-11-14/
11. https://dailyreporter.esmo.org/esmo-congress-2023/highlights-from-esmo-2023/tissue-agnostic-study-shows-activity-of-adcs-in-solid-tumours-with-her2-activating-mutations
12. https://www.merck.com/news/daiichi-sankyo-and-merck-announce-global-development-and-commercialization-collaboration-for-three-daiichi-sankyo-dxd-adcs/
13. https://www.longdom.org/open-access/a-short-note-on-antibodydrug-conjugates-91588.html