免疫检查点抗体非癌末万灵丹？两项 Keytruda 试验未达标

默沙东（MSD，美加地区称 Merck）近日宣布两项 KEYTRUDA（anti-PD-1 pembrolizumab）相关临床试验负面消息：终止 KEYNOTE-641 试验 — 以 KEYTRUDA 联用安可坦（Enzalutamide）用于治疗转移型去势抗性前列腺癌（mCRPC）；KEYNOTE-789 试验失败 — 以 KEYTRUDA 并用爱宁达（Pemetrexed）与含铂类化学药物，用于酪胺酸激酶抑制剂抗性（TKI resistance）与表皮生长因子受体 EGFR 变异之非小细胞肺癌。

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试验未达成主要疗效指标，Keytruda 与安慰剂相比无益于延长存活期

KEYNOTE-641 试验共有 1240 名转移型去势抗性前列腺癌（matastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）受试者，接受 Enzalutamide 治疗同时增加 pembrolizumab 或安慰剂，预计观察两年，由于期中分析未达成两项主要疗效指标，包括影像学无进展存活期（radiographic progression-free survival，rPFS）与总存活期（overall survival，OS），且总存活期已达到无益疗效临界值（futility boundary），因此默克宣布试验中止。在安全性方面，pembrolizumab 组有较高机率发生第 3-5 级不良事件。

KEYNOTE-789 试验共有 492 名患者参与，受试者须为 IV 期非小细胞肺癌，且为 EGFR（Epidermal growth factor receptor）突变型为 DEL19 或 L858R，并且曾有 TKI（Tyrosine kinease inhibitor）或 osimertinib 治疗失败纪录之患者。最终分析结果显示，虽然 pembrolizumab 组患者在总存活期与无进展生存期（progression-free survival，PFS）有较佳表现，但是统计上无显著差异，未能达成主要试验终点，因此宣布试验未达标。

免疫检查点抑制剂，可引起免疫介导炎症

由于 pembrolizumab 作用机制是阻断免疫抑制反应，因此免疫相关副作用可能相当严重且致命，并可能发生在任何器官且同时发生，发生的时间点不只是在开始治疗时，也可能在中断治疗之后，必须密切观察病人免疫相关症状，在副作用症状开始时早期发现，例如测量给药起始时的肝脏酵素、血清肌酸酐与甲状腺功能基准线，并于给药期间定时监测。

pembrolizumab 相关副作用发生机率，统计各试验共 2799 名的受试者，单用时副作用机率为甲状腺功能低下（8%）、甲状腺功能亢进（3.4%）、免疫介导肺炎（3.4 %）、大肠炎（1.7 %）、皮肤相关副作用（1.4 %）、肾上腺机能不全（0.8 %）、肝炎（0.7%）、脑下垂体炎（0.6%）、甲状腺炎（0.6%）、肾炎（0.3 %）、第一型糖尿病（0.2 %）等。副作用机率会因不同疾病或合并用药而增加，例如与 TKI Axitinib 联用时，比 pembrolizumab 单用有更高比例的肝酵素异常情形。

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参考资料：
1. https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-trials-keynote-641-and-keynote-789/
2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03834493
3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03515837