默沙东（MSD，美加地区称为 Merck）于 3 月 26 日宣布，旗下的融合蛋白（Fusion protein）药物 Sotatercept 已经获得美国 FDA 授予核准，可用于治疗罕见心血管疾病肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH），有助缓解病情、改善病人的活动能力、并降低临床恶化的风险。默沙东方面表示该药物将以 WINREVAIR 为商品名推出市场，预计可以在 4 月底在美国的特殊药房中销售。
115 亿美元换取 2 颗银弹！默沙东收购 Acceleron 攻心血管疗法商机（基因线上国际版）危害心肺的罕见疾病，重症者恐需换肺保命
肺高压（Pulmonary hypertension）是一种直接危害病人心肺功能的罕见疾病，顾名思义就是肺部血液循环内发生血压升高的情形。世界卫生组织因应其病理生理学成因以及治疗方式，将肺高压分为 5 大临床分类。前述的肺动脉高压（PAH）属于第 1 类（WHO Group 1），意即肺脏动脉血压升高，起因可以是源自肺动脉内皮细胞异常增生、肺动脉收窄或纤维化（原发性），也可能因受到药物、毒物或其他疾病影响而触发（继发性）。随着肺动脉血压增高，心脏必须更费力跳动，才能将血液输送至身体各部分，久而久之就会令心脏负荷增加，最终造成右心室肥大与衰竭，继而致命。
就 PAH 而言，世界卫生组织根据病人活动功能和症状严重性将之分为 4 级（详见下表）。PAH 的症状会随时间推移而恶化且无法根治，只能靠药物控制病情，情况最恶劣者更需要接受肺脏移植甚至心肺移植方能保命。由于 PAH 早期症状轻微且不明显，随着病情恶化也可能被误诊为气喘或郁血性心衰竭等其他疾病，因此从发现症状到确诊 PAH 往往需时 2 年或以上，且确诊之时病人可能已恶化至第 2 甚至第 3 级。再者，多数 PAH 病人预后并不理想。有研究发现，如未经适当治疗，原发性 PAH 病人的平均余命只有约 2 至 3 年，3 年存活率不到 40%，如恶化至第 4 级，存活期平均更只余下约半年。
针对第 2、3 级 PAH，默沙东新药显著改善病人活动能力
Sotatercept 原是美国生技公司 Acceleron Pharma 的其中一项主要资产，随着默沙东于 2021 年 10 月斥资 115 亿美元收购 Acceleron，也一并将这款心血管明星药物收归旗下。事实上默沙东之所以看中 Acceleron，也是与该药物在 PAH 治疗市场的巨大潜力有关。Sotatercept 是一款融合蛋白药物，结合了活化素受体-2A（Activin receptor type IIA）和人类免疫球蛋白 G1（Immunoglobulin G1）的 Fc 部分，透过抑制涉及活化素的细胞讯息传导路径，重新平衡与肺动脉壁和右心室重塑相关的促增生（pro-proliferative）和抗增生（anti-proliferative）细胞讯号，从而控制细胞增生，改善 PAH 病情。
Sotatercept 早在 2020 年已获 FDA 授予突破性药品资格。此次核准裁决主要是基于一项名为 STELLAR 的 3 期临床试验的成果。这项随机、双盲、多中心试验旨在评估 Sotatercept 治疗 PAH 的效果及安全性，323 名患有第 2 或第 3 级 PAH 的成人受试者被随机分配至治疗组（163 人，每 3 周接受一次皮下注射）或安慰剂组（160 人）。试验结果达到主要疗效指标，与安慰剂组相比，病人接受 Sotatercept 治疗 24 周后，作为评估活动能力标准的“6 分钟步行距离（6-minute walk distance，6MWD）”中位数增长为 41 公尺，呈现显著及具临床意义的改善。另外，在 9 项次要疗效指标中，共有 8 项达致统计学上的显著差异，包括功能等级改善（29% vs. 14%）、死亡率减少 84%、肺血管阻抗（Pulmonary vascular resistance，PVR）降低等。安全性方面，Sotatercept 具有良好的耐受性，出现严重不良事件的比率亦颇低。然而需要注意的是，Sotatercept 可能会导致严重的血小板减少症，继而增加出血风险。此外，由于孕妇服用该药物可能会对胎儿造成伤害，因此建议具生育能力的女性病人在接受治疗期间需要避孕。
Sotatercept 是首个获美国 FDA 核准、针对 PAH 的活化素讯号抑制剂疗法。默沙东方面表示，Sotatercept 以皮下注射形式给药，病人每 3 周接受一次注射，并可以搭配现有疗法一起使用，预计将于 4 月底起以 WINREVAIR 为商品名，开始在美国的特殊药房中销售。
PAH 药物市场潜力巨大，多家大厂积极投入竞争
PAH 全球盛行率大约 1%，属罕见疾病。然而由于此病恶化速度快且尚未有方法治愈，只能依靠药物控制病情，相关的未被满足医疗需求仍然相当庞大。根据市场调查机构 Precedence Research 的分析报告推算，全球 PAH 药物市场规模将由 2022 年的 73 亿美元成长至 2032 年的 121.8 亿美元，年复合成长率 5.3%。
除了默沙东之外，参与市场竞争的还包括辉瑞、娇生、拜耳、GSK 等跨国大厂。例如辉瑞的 Sildenafil，就是广为人知用于治疗男性勃起功能障碍的药物“威而钢（Viagra）”的主要成分，早在 2005 年已获 FDA 核准用于治疗 PAH，但其剂量比威而钢所用的为低。另一方面，娇生旗下的 OPSYNVI 也刚在 3 月 22 日获得 FDA 核准。该药物将 10 毫克的 Macitentan（一款内皮素受体拮抗剂，Endothelin receptor antagonist）与 40 毫克的 Tadalafil（一款磷酸二酯酶第 5 型抑制剂，PDE5 inhibitor）结合在同一颗药丸之中，病人只需每天服药一次，可以取代原有两种药物分开服用的疗法。值得留意的是，OPSYNVI 是首个（也是目前唯一）获 FDA 核准的每日一次单药丸 PAH 联合疗法。
延伸阅读：斥资 115 亿的重磅药！默沙东公告肺动脉高压药 Sotatercept 试验结果参考资料：
1. https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-winrevair-sotatercept-csrk-a-first-in-class-treatment-for-adults-with-pulmonary-arterial-hypertension-pah-who-group-1/
2. https://phassociation.org/types-pulmonary-hypertension-groups/
3. https://www.kmuh.org.tw/www/kmcj/data/11006/15.htm
4. http://www.tsim.org.tw/journal/jour20-1/02.PDF
5. https://www.lung.org/lung-health-diseases/lung-disease-lookup/pulmonary-arterial-hypertension/symptoms-diagnosis
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482251/
7. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04576988
8. https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacasi.2022.04.008
9. https://www.precedenceresearch.com/pulmonary-arterial-hypertension-market
10. https://phassociation.org/patients/treatments/sildenafil/
11. https://www.jnj.com/media-center/press-releases/u-s-fda-approves-opsynvi-macitentan-and-tadalafil-as-the-first-and-only-once-daily-single-tablet-combination-therapy-for-patients-with-pulmonary-arterial-hypertension-pah
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