為什麼斑馬魚中樞神經受損也能再生?微膠細胞的反應是關鍵

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創傷性腦損傷(traumatic brain injury, TBI)可能造成許多嚴重後果,這與神經細胞成年後難以再生與修復有關。慕尼黑大學(LMU München)教授 Magdalena Götz 過去透過研究證明,儘管成年哺乳動物大腦中的神經細胞可以再生,但腦損傷患者的年輕神經元卻無法融入到現有神經網路中並在大腦兩個特定區域之外存活。

這種情況似乎與神經膠質細胞有關。儘管微膠細胞(Microglia)引發炎症、形成疤痕是為了將將受傷部位與健康大腦隔離開來,但長遠來看,此舉似乎也阻止了新神經元正確融入神經網路。在《Nature Neuroscience》新研究中,慕尼黑大學細胞生物學家 Jovica Ninkovic 透過斑馬魚模型,進一步證明降低微膠細胞反應性對於預防慢性炎症、組織疤痕來提升再生能力的重要性。

斑馬魚中樞神經系統損傷如何癒合

與哺乳動物相比,斑馬魚的中樞神經系統具有驚人的再生能力。受傷時除了相應的反應,斑馬魚的神經幹細胞還會產生長壽的神經元,除此之外,中樞神經系統的損傷也只會引起斑馬魚神經膠質細胞的短暫反應,這有助於新生神經細胞整合到組織的損傷區域。

為了找出造成斑馬魚和哺乳動物間這種差異的原因,研究人員在新研究中特別對斑馬魚造成中樞神經系統損傷,來促使微膠組織活化,結果顯示除了微膠組織因應損傷活化,病灶處同時也出現了脂肪滴(lipid droplets)和被認為與神經退行性疾​​病有關的 TDP-43 凝聚物(TDP-43 condensates)聚集。

研究人員發現,斑馬魚神經膠質細胞對損傷區域的短暫反應,似乎與顆粒蛋白(Granulin)有著密切關係,在有助去除脂肪滴和 TDP-43 凝聚物之下,顆粒蛋白也讓微膠細胞從活化狀態轉為靜止,從而促使傷口無疤痕再生。

相較之下,當實驗誘導顆粒蛋白缺乏的斑馬魚進行同樣測試時,這些斑馬魚隨即表現出與哺乳動物身相似的反應,對於類似損傷的再生能力並不佳。團隊因此懷疑,顆粒蛋白在斑馬魚的神經再生中起著重要作用。

微膠細胞活化度與脂滴和 TDP-43 凝聚物累積相關

為了進一步比較人類和斑馬魚的情況差異,研究團隊隨後也調查了死於腦損傷患者的組織,結果顯示,微膠細胞活化的程度與脂滴和 TDP-43 凝聚物的累積也存在相關性,團隊因此認為人體組織中相應的信號通路與斑馬魚中的信號通路具可比性。

研究團隊認為,從這項斑馬魚研究中能看到在人類身上應用新型治療方式的潛力,在人類大腦中是哪些信號通路在抑制再生後,科學家就可以開始想辦法進行干預,團隊計劃下一步將在斑馬魚模型中研究已知的小分子化合物(low-molecular-weight compounds),查看是否有適合抑制微膠細胞活化信號通路,來促進神經損傷癒合的選擇。

延伸閱讀:感染新冠免疫反應過了頭?微膠細胞聚集腦幹引發發炎

參考資料:
1. Nature Neuroscience, 2022,https://doi.org/10.1038/s41593-022-01199-y
2. https://www.lmu.de/en/newsroom/news-overview/news/key-factors-identified-for-regeneration-of-brain-tissue.html

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