精准医疗：单基因型与第二型糖尿病策略大不同

‘分子遗传学分析法（Molecular genetics-based approach）是单基因糖尿病或是癌症精准治疗的成功关键，透过生物数据库与统计工具的发展，整合临床观察纪录与基因定序资料，让单基因糖尿病的病患能够获得良好的医疗照护。但是，同样的方法并不适用于第二型糖尿病，科学家试图将现有的经验与技术应用于治疗其他类型的糖尿病，却面临重重挑战。’

精准治疗单基因糖尿病

世界卫生组织去年的统计显示，全球有将近 4.3 亿人口罹患糖尿病，而这个数字在过去三十年至今持续上升。在许多疾病治疗领域快速发展当中，精准医疗的研究已行之有年，在糖尿病也有长足的发展，尤其在单基因糖尿病（monogenic diabetes）的治疗，利用分子遗传学分析病因，并且明确定义疾病的亚型，并进一步预测疾病发展，给予适当的预防性以及支持性疗法。

什么是单基因糖尿病？

单基因糖尿病主要分为两大类型：年轻人成年型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）以及新生儿糖尿病（neonatal diabetes），属于单一基因缺陷所引起的疾病，MODY 是体染色体显性遗传的疾病，病患通常在 25 岁以前发病；新生儿糖尿病则是发生在小于 6 月龄的新生儿，由于这两类型的疾病致病原因单一，临床表现以及对药物的反应有特定的模式，有助于定义和区分疾病的雅型，因此只要找出特定的基因缺陷，将病患加以分类，即能有效对症下药。

精准医疗应用于 MODY 以及新生儿糖尿病

目前基因定序得知 MODY 的基因变异包含：GCK、HNF1A、HNF4A、HNF1B，带有不同变异基因的患者临床症状也明显不同，而对药物的反应也各有差异。举例而言，GCK 是负责转录葡萄糖激酶（glucokinase）的基因，此基因缺陷临床会表现轻微的空腹血糖上升，不过并不影响分泌胰岛素的 β 细胞功能。这类型的病患通常不须药物治疗；HF1A 基因缺陷会造成 β 细胞功能急剧下降，而且出现糖尿（glycosuria），这类病患对降血糖药物 sulfonylureas 有良好的反应，使用低剂量即可有效控制。

引起新生儿糖尿病的的基因目前已知则有 23 种不同的类型，临床症状可能为暂时性的新生儿糖尿病（transient neonatal diabetes，TNDM）或是永久性的新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes，PNDM）。虽然不同基因变异可能引起类似的临床表现，不过仍然可以透过病患对药物的反应进行分类，带有 KCNJ11 基因缺陷的病患对高剂量 sulfonylureas 有良好的反应，而 INS 基因缺陷则需要给予胰岛素（insulin）治疗。

图一：分子遗传学分析法（Molecular genetics-based approach）示意图

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试图发展第二型糖尿病的精准治疗

分子遗传学分析法（Molecular genetics-based approach）是单基因糖尿病或是癌症精准治疗的成功关键，透过生物数据库与统计工具的发展，整合临床观察纪录与基因定序资料，让单基因糖尿病的病患能够获得良好的医疗照护，虽然如此，仍有大量的糖尿病患不属于此类型，最常见的糖尿病仍是第二型糖尿病（type 2 diabeties），科学家试图将现有的经验与技术应用于治疗其他类型的糖尿病，但是仍面临重重挑战。

第二型糖尿病是由多重遗传因子、环境、生活型态以及其他复杂的因素交互影响，所引发的症候群，无法用分子遗传学直观地分析，基因定顶多只能用来分析病生理学的表征，例如：细胞对胰岛素的抵抗性、胰脏中分泌胰岛素的 β 细胞功能，但是生理指标随时都在变化，同时也没有规格化的实验室检测；第二型糖尿病有还另一项特征不同于单基因糖尿病，患者通常对治疗反应没有明显的差异，大多数用于治疗第二型糖尿病的药物仅能将糖化血红素（glycated hemoglobin，HbA_1c ）[注 1] 降低 1 %，而无法透过治疗效果细分疾病亚型，种种因素都让先前经验不适用第二型糖尿病，让精准治疗的发展陷入瓶颈。

可望发展的方向：治疗反应分析法

单基因糖尿病所使用的分子遗传学分析法不适用，科学家将思维一转，找出了第二型糖尿病精准治疗的替代方案，既然基因定序的资料庞大无章，何不回归相对传统的分析法？研究学者采用基本的临床资料将病患分类，像是：病患被诊断罹患糖尿病的年龄、性别以及身体质量指数（Body Mass Index，BMI），并且根据我们已熟知的生物标记分类，交叉比对不同药物的治疗效果，透过电脑运算分析这些数据，将病患分类、建立疾病亚型，这种方法被称为治疗反应分析法（Treatment response based approach）。

图二：治疗反应分析法（Treatment response based approach）示意图

实际临床成果未来延伸应用无限

欧洲糖尿病研究协会（European Association for the Study of Diabetes，EASD）2015 年的年会中，英国的研究团队提出应用成果，利用性别以及 BMI 将病患分类，并且分析两种第二线的降血糖药物：thiazolidinediones 以及 sulfonylureas 在不同病患的效果，用于治疗第二型糖尿病，结果发现 thiazolidinediones 在肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）的女性患者作用显著，能有效降低糖化血红素，而 sulfonylureas 则在非肥胖的男性患者有良好的效果。

由于治疗反应分析法使用的数据资料都是临床上的常规检验，发展起来相对比进行基因鉴测快速且容易，同样的方法也能用于分析病患对药物副作用的反应，进一步提供临床医疗决策的依据，也能替药物遗传学未来发展奠定根基，为精准医疗研究开拓新的篇章。

文 / Joanne Shih

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注 1：糖化血红素（glycated hemoglobin，HbA_1c）
又称为糖化血红蛋白，是血液红血球中的血红蛋白与葡萄糖结合的产物，通常作为一段时间内平均血浆葡萄糖浓度的参考标准。糖化血色素可反映在红血球生命周期 (约三周至三个月)内血浆葡萄糖的平均浓度，一般认为是三到四周内的血浆葡萄糖浓度。在血糖控制较差的糖尿病患者中，糖化血色素的的数量会远超过健康的人。(取自维基百科)

参考资料：
1. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777
2. Anderson, Andrea. ACMG Talk Highlights Importance Of Detecting Rare, Monogenic Forms Of Diabetes. GenomeWeb (2017)
3. World Health Organization http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/
4. Shields BM, Longergan M, Dennis J et al. Patient characteristics are associated with treatment response to second line glucose lowering therapy: a MASTERMIND study abstracts of 51st EASD annual meeting. Diabetologia 58.S1 (2015): S405
5. 卫生福利部中央健康保险署｜全民健康保险医疗品质资讯公开网：糖尿病 http://www.nhi.gov.tw/mqinfo/Content.aspx?List=1&Type=DM
6. https://zh.wikipedia.org/zh-tw/糖化血红蛋白

图片来源：
1. http://www.who.int/features/factfiles/diabetes/en/
2. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777
3. Hattersley, Andrew T., and Kashyap A. Patel. Precision Diabetes: Learning From Monogenic Diabetes. Diabetologia 60.5 (2017): 769-777