蛋白降解药物（protein degrader）技术潜力庞大，近年来已吸引罗氏、拜耳、赛诺菲、礼来投资开发。日前，诺华宣布联手英国生技公司 Dunad Therapeutics（Dunad），开发口服的蛋白降解药物，合作总额达 13 亿美元。
科普蛋白降解药物：如何解决难以标靶的蛋白？
蛋白降解药物是利用蛋白质变性的机制，来去除致病蛋白的技术。该小分子药物会催化目标蛋白泛素化（ubiquitination），使目标蛋白容易被细胞内的蛋白酶体（proteasome）或被溶酶体（lysosome）分解。特别的是，该药物有办法对过去难以标靶或容易出现抗药性的位点蛋白，譬如癌细胞或 tau 蛋白进行治疗，所以广受国际药厂的关注。
13 亿美元的药物开发案
尽管只是创立的第 2 年，Dunad 独有的药物开发平台仍吸引诺华的注意力。合作中，Dunad 将针对最多 4 个标靶位点进行药物研发，并负责先导物优化（lead optimization）的部分。本次开发出来的蛋白降解药物将是可口服的剂型。
接下来，诺华将决定是否进行后续的药物开发、量产与商业化，且支付 2,400 万美元预付款，与最高 13 亿美元的里程碑权利金给 Dunad。
诺华也曾于 2017 年 9 月与加州大学柏克莱分校合作，针对难以标靶的蛋白开发疗法。当时研究人员就想到利用细胞降解蛋白的机制，来标靶这些棘手的蛋白。
礼来、辉瑞、罗氏、赛诺菲近 2 年也投资
除了诺华，礼来也在 2021 年 8 月底与美国生技公司 Lycia Therapeutics 联手开发蛋白降解药物，标靶免疫疾病、疼痛等适应症，合作总额约 16 亿美元。
同年 7 月底，辉瑞与美国生技公司 Arvinas 启动 20 亿美元的蛋白降解药物开发案，标靶雌激素受体阳性（ER+）乳癌。药物 ARV-471 正于第 2 期临床试验，预计 2022 年进入第 3 期临床试验。
而在 2020 年 5 月，罗氏与美国公司 Vividion Therapeutics（Vividion）合作，以 1.35 亿美元预付款与上亿里程碑权利金，开发能结合 E3 泛素连接酶（E3 ligases），与标靶多个癌症、免疫疾病位点的小分子药物。E3 泛素连接酶是能引导蛋白酶体（proteasome），去降解目标蛋白的重要机制。在 2021 年 8 月，Vividion 因优秀技术被拜耳以 20 亿美元收购。
赛诺菲则在 2020 年与 2021 年都有动作。2020 年 7 月，该公司与美国蛋白降解药物公司 Kymera Therapeutics（Kymera）开发可标靶 IRAK4 的蛋白降解药物，合作总额为 21.5 亿美元。IRAK4 是化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa, HS）与类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）患者明显突变的位点。
另外，2021 年 1 月，赛诺菲与 Nurix Therapeutics（Nurix）合作，以约 25 亿美元针对 5 个位点进行创新药物开发，双方并未公开标靶的疾病。
延伸阅读：蛋白降解药物趋势来袭，礼来、罗氏、赛诺菲、拜耳纷纷入场！参考资料：
1. https://www.prnewswire.com/news-releases/dunad-therapeutics-enters-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-next-generation-oral-targeted-protein-degrader-therapies-301413147.html
2. https://www.novartis.com/stories/novartis-and-uc-berkeley-take-undruggable-proteins-new-collaboration
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