默克联手 C4 Therapeutics，以蛋白降解剂开发抗癌药物

默克集团（Merck KGaA）于 3 月 4 日宣布与美国生技公司 C4 Therapeutics（C4T）签订授权和合作协议。根据协议条款，C4T 将使用其专利技术平台，针对个别未公开的关键致癌蛋白质，探索候选口服蛋白降解药物。而默克则主力负责后续的临床开发和药物商品化工作，预付款及各项里程碑金总值上看 7.56 亿美元。

一文看懂 DAC，以标靶蛋白降解技术开发创新药物（基因线上国际版）

以研发蛋白降解剂起家，联手跨国药企抢攻市场

C4 Therapeutics 于 2015 年创立，总部位于美国麻萨诸塞州沃特敦（Watertown）市，以研发蛋白降解剂（Protein degrader）起家，近年也积极在此领域寻求合作伙伴。2023 年 12 月，该公司就与默沙东（MSD）签订技术授权和研究合作协议，联手开发能够针对特定种类癌细胞的“降解剂抗体复合体（Degrader-antibody conjugate，DAC）”药物。预付款和里程碑金合计高达 6.1 亿美元。如果默沙东日后决定扩大合作，交易案总值更有望上看 25 亿美元。

默克集团是第 4 家与 C4T 建立合作关系的跨国制药企业，另外两家分别是百健（Biogen）和罗氏（Roche）。根据 C4T 在 2 月下旬发布的 2023 年度财报，截至 2024 年 1 月底，其流动资产约为 3.3 亿美元，搭配刚在年初进行的一轮结构重组和精简人手行动，预计目前资金能维持该公司运作至 2027 年。而此次与默克签订合作协议并获其挹注资金，无疑是为 C4T 的药物研发业务打下强心针。总裁兼执行长 Andrew Hirsch 表示，这项新的合作案凸显 C4T 在蛋白质降解领域具备差异化的技术，有能力设计带有药效的新型标靶蛋白质降解药物，嘉惠更多具有未满足医疗需求的病人。

根据协议条款，C4T 将会以个别已知能促进肿瘤生长的蛋白质为目标，利用其专利技术平台 TORPEDO 探索 2 款能够清除这些致癌蛋白质的降解剂。而默克一方面会为 C4T 提供研究经费，也会接力负责后续的临床和商品化阶段。至于金额方面，C4T 将率先获得 1,600 万美元的预付款，并随着达成指定的药物探索、监管和商品化里程碑，最高取得约 7.4 亿美元。此外，如果产品最终能顺利上市，C4T 将有权因应每项产品的未来销售额，额外获得中个位数到低两位数百分比的分级权利金。

蛋白降解药物市场潜力巨大，多家大厂藉合作案加入竞争

根据市场调查公司 MarketDigits 发表的分析报告，2023 年全球标靶蛋白降解（Targeted protein degradation，TPD）药物市场规模估计为 1138 亿美元，预计到 2030 年将成长至 2475 亿美元，年复合成长率（CAGR）达 10.2%。药物类型包括分子胶降解剂（Molecular glue degrader）、蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）、溶酶体靶向嵌合体（Lysosome-targeting chimeras，LYTACs）等。适应症则涵盖恶性肿瘤、神经退化性疾病、自体免疫疾病等领域。除了前述默克集团和默沙东分别与 C4T 签订的合作案外，必治妥施贵宝、罗氏、基因泰克和诺和诺德在过去半年也相继透过合作案加入竞争，当中后三者更签下总值上看 10 亿美元以上的大型交易。

回到默克集团本身，这家德国制药巨头早在 2022 年已先后与美国 AI 药物开发公司 CelerisTx 和英国生技公司 Amphista Therapeutics 建立研究合作伙伴关系。前者旨在利用 CelerisTx 的人工智能平台，发现并设计新型分子胶和双功能蛋白降解剂；而后者则是借助 Amphista 的专利技术，共同研发可应用于肿瘤学及免疫学领域的蛋白降解药物。谈到此次与 C4T 的合作案，默克的肿瘤学研究部门主管 Paul Lyne 博士指出，TPD 是一个“极富活力（highly dynamic）”的研究领域，透过与 C4T 联手，不仅能壮大公司的蛋白降解剂产品线，也可借助 C4T 的经验加快从药物探索到临床试验的过程，以改善肿瘤病人的治疗成果。

延伸阅读：ADC 以外还有 DAC？创新抗体复合体技术引来市场瞩目

参考资料：
1. https://ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-strategic-discovery-research
2. https://ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-announces-license-and-research-collaboration
3. https://ir.c4therapeutics.com/news-releases/news-release-details/c4-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2023
4. https://finance.yahoo.com/news/targeted-protein-degradation-market-projected-160000219.html
5. https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-strategic-collaboration-roche/
6. https://www.businesswire.com/news/home/20240213117969/en/VantAI-Enters-Collaboration-With-Bristol-Myers-Squibb-to-Accelerate-Molecular-Glue-Drug-Discovery-Through-Artificial-Intelligence
7. https://orionisbio.com/2023/09/genentech-collaboration/
8. https://neomorph.com/index.html#news
9. https://celeristx.com/news/
10. https://amphista.com/amphista-therapeutics-enters-strategic-collaboration-with-merck-for-discovery-and-development-of-targeted-protein-degradation-therapeutics/