癌症治療新幫手?新模型能快速掃描基因組找出關鍵驅動突變

0

癌細胞 DNA 中可能存在數千個突變,如果能快速區分推動癌症進展的腫瘤驅動基因(driver gene)與搭便車的乘客基因(passenger gene),將能幫助研究人員更好確定藥物靶點。

為了達成這項目標,在《Nature Biotechnology》最新研究中,麻省理工(MIT)團隊運用概率性的深度學習方法建立了一個全新神經網路模型,可以快速掃描癌細胞的整個基因組,找出那些正在驅動腫瘤生長的主謀。

尋找腫瘤驅動基因的有力工具

尋找腫瘤驅動基因一直存在挑戰,過去在人類基因組定序研究幫助下,已經找到如 EGFR、BRAF 等與特定癌症相關的基因存在,然而基因組中畢竟只有約 2% 序列包含蛋白質編碼,其他 98% 同樣可能存在推動腫瘤的突變,缺乏工具摸索有如大海撈針。

麻省理工團隊打造的神經網路模型或有助解決這項問題。透過表觀遺傳調控藍圖計劃(Roadmap Epigenomics Project)和全基因組癌症分析(PCAWG)裡 37 種不同類型癌症基因組數據對團隊開發的 Dig 算法訓練,模型得以確定每種癌症的背景突變率並協助查找異常。

研究作者、麻省理工研究生 Maxwell Sherman 解釋,Dig 算法的真正好處在於只需針對給定的癌症類型進行一次訓練,建立的模型就可以掌握該種癌症在基因組內各處的突變率,在那之後,研究者就可以照需求去與在患者身上的突變數進行比對找出異常。團隊希望新工具能讓研究者未來不僅可以查看基因組內 2% 的蛋白質區,而是 100% 的內容。

值得關注的隱蔽剪接突變與非編碼區

透過研究,團隊也對致癌突變有了兩項值得關注的新發現。其一,在正常細胞轉譯過程中,被稱為內含子(introns)的非編碼片段應被剪除,但當發生一種被稱為「隱蔽剪接突變」(cryptic splice mutations)的突變時,剪接的細胞機制似乎會受到混淆,導致不該保留的內含子片段被錯誤地留置其中。

研究人員發現,許多隱蔽剪接突變似乎會破壞腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)的作用。當這些突變出現,腫瘤抑制基因會因此出現錯誤,從而失去對癌症的防御力。儘管據估計隱蔽剪接突變比例不高,約僅占腫瘤抑制基因中所有突變的 5%,但這仍提供相關研究人員在療法開發上的另一種切入點。

另一個值得關注的發現則位於基因的非編碼區。過去已知抑癌基因 TP53 與許多癌症相關,其 5′非轉譯區(5′ UTR)序列中往往存在許多缺失,而團隊在另一個抑癌基因 ELF3 的 5′ 非轉譯區也發現了相同的現象,這項觀察顯示這些突變可能夠透過某種方式影響了基因活性。

不僅如此,團隊還發現一些已知的腫瘤驅動基因也可能導致不同類型的癌症。舉例來說,與黑色素瘤有關的 BRAF 同樣也推動小部分胰腺癌、肝癌和胃食管癌的癌症進展。

目前在對癌症患者進行檢查時,約有 30% 患者找不到能指引治療方案的潛在致癌突變來源,研究人員相信透過新模型,能至少為另外 5-10% 的患者提供了可能的驅動基因來源,協助更多癌症患者獲得治療機會,並推動未來更多臨床試驗的規劃進行。

左旋 Z-DNA 成為癌症新解方?抗腫瘤反應重新點燃免疫療法成效

參考資料:
1. Nature Biotechnology, 2022, https://www.nature.com/articles/s41587-022-01353-8
2. https://news.mit.edu/2022/genome-scanner-cancer-mutations-0620

©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫:service@geneonlineasia.com

error: 注意: 右鍵複製內容已停用!