安进（Amgen）在去年的ASCO大会上发表 KRAS 抑制剂的临床实验数据轰动一时，Revolution Medicines 则紧追在后，在近期宣布成功募资2.38亿美元的资金，推动一系列与 RAS 相关的癌症治疗临床计画。
RAS基因变异为第一个在人类癌症中被发现的特定遗传变异，KRAS、HRAS 以及 NRAS等致癌基因变异常见于人类肿瘤细胞中，三者皆属于 RAS GTPase family的一员，而RAS蛋白质会透过 RAS-RAF-MAPK 讯息传递路径参与包含细胞分化、增生及存活等生理功能的调控，也因此 RAS 基因变异成为助长肿瘤细胞生长的推动力之一。在许多癌症中皆发现 RAS 基因的突变，包含：卵巢癌、膀胱癌、胃癌、白血病、胰腺癌、肺癌、大肠直肠癌以及子宫癌等。
Revolution Medicines 表示目前开发的药物是以四种 RAS(ON) 突变作为目标的标靶药物，包含 NRAS-G12C 以及 KRAS-G12C 两种常见突变。RAS(ON) 是活化态的 RAS 蛋白质，而安进相关的药物开发研究则是针对非活化态的 KRAS-G12C(OFF)。且不同于安进以及 Mirati Therapeutics 针对 KRAS-G12C 突变的候选药物，Revolution Medicines 的药物设计包含了 G12C 以外的 G12 突变以及 G13 突变。
Revolution Medicines 目前的主要产品是与赛诺菲（Sanofi）共同开发的 RMC-4630，透过封锁 SHP2 蛋白质进而阻挡下游 RAS 的讯息传递，该研究计画从 2018年7月开始，除将 RMC-4630 用于各种肿瘤类型的 1 期临床试验外，还有使用 RMC-4630 结合 Exelixis 与Genentech 所开发的 MEK 抑制剂—Cotellic 作为联合疗法的的1b / 2期临床试验，预计使用于显示特定基因组突变的复发/难治性实体肿瘤患者。
除此之外，开发 SOS1 抑制剂也是 Revolution Medicines 的目标之一，由于 SOS1 会促使 RAS 从非活性转变为活性，并活化下游 mTORC1（mTOR Complex 1）促进细胞生长。因此抑制 SOS1 将能改变一连串的讯息传递、恢复肿瘤抑制因子 4EBP1 的活性，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
Revolution Medicines 并不是唯一抢攻 KRAS 市场的后进。 Boehringer Ingelheim 目前亦有 pan-KRAS 抑制剂的临床试验进行中，包含单独测试，以及与诺华（Novartis）的 MEK 抑制剂 Mekinist（trametinib）并用的第一期临床试验。默克（Merck）则在先前承诺将提供高达 25 亿美元的资金用于研究包含 KRAS 基因在内的几种小分子标靶药物，而针对 KRAS 基因的标靶药物来自Taiho 和 Astex 。在群雄争霸的 RAS 抑制剂领域，究竟谁会赢得先机？孰胜孰败值得持续关注！
撰文 / Alma Wu
Reference:
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3128641/
- https://www.mdpi.com/2072-6694/10/1/5/htm
- https://reurl.cc/oDWjb3
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